降糖药对糖尿病患者骨代谢的影响

高 浩

六安市中医院内分泌科，安徽 六安 237000

糖尿病是内分泌系统的代表性疾病，对全身各个系统器官都有或多或少的影响。近年来患有2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的患者数量一直在增加，随着人们对糖尿病认识的加深，对其相关并发症的研究也更趋深入。研究［1］表明，T2DM 患者的脆性骨折风险很高。同时，随着人口老龄化，骨质疏松是紧随于心血管疾病和糖尿病之后的世界第三大慢性疾病。骨质疏松常与更普遍存在于老年人中的T2DM 并存，而骨折是临床上常见的并发症之一，直接成为影响现在老年人生活质量的一个重要因素。因此，两种疾病的相互关系越来越得到众多学者的关注。目前降糖药物仍是控制糖尿病患者血糖的一线药物，考虑到糖尿病本身对骨折风险有影响，对降糖药物的选择更应该考虑其对骨代谢的影响，即使不能对骨代谢起到保护作用，也至少不能有消极影响。本文将对临床常用降糖药物，包括肠促胰素类似物、磺脲类药物（sulfonylureas，SUs）、钠葡萄糖协同转运蛋白 （sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂、双胍类（biguanides）、噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZDs）以及胰岛素对骨代谢的影响综述如下。

1 SUs对骨代谢的影响

SUs 主要通过作用于β 细胞膜上ATP 敏感的钾离子通道，进而刺激胰岛素分泌，发挥其降糖作用，是最早的口服降糖药物。一项多变量条件的研究表明磺脲类药物可能会增加T2DM 老年患者髋关节骨折风险［2］，SUs 主要的副作用是低血糖，但并未证实骨折风险与低血糖、跌倒之间的相互关系。而在另一项养老院居民中开展的回顾性研究证实，SUs 使用引起的跌倒及骨折率并不高于双胍类药物［3］。此外，有研究［4］显示，格列美脲对围绝经期的女性糖尿病患者虽有良好的糖脂代谢的调节作用，但无明显骨代谢影响。

2 双胍类对骨代谢的影响

二甲双胍（metformin，MET）是目前控制糖尿病患者血糖中应用最广泛的一线降糖药物，其通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号系统增加外周组织对胰岛素代谢调节的敏感性这一药理机制，降低血糖。MET 能通过抑制骨吸收和刺激骨小梁中的骨形成来预防类固醇性糖尿病诱导的骨质疏松［5］。有关研究［6］表明，MET 通过抑制GSK3β活性促进了间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的成骨细胞分化，GSK3β 是一种调节开关，在许多重要生物过程，包括细胞存活和成骨分化涉及的各种信号通路中起着至关重要的作用，而AMPK 在MET 抑制GSK3β中起着重要作用。一项动物研究发现，MET可以促进大鼠脂肪组织（rat adipose tissue，rASCs）向骨形成细胞的分化，而在未分化的rASC 中，关键调节因子AMPK被MET 显著激活。此外，其还可以加速骨愈合［7］。另外，MET可以减轻生酮饮食引起的骨丢失［8］。近年来的研究虽越来越倾向于MET对骨代谢有积极作用，但其机制依然尚不明确。

3 TZDs对骨代谢的影响

TZDs 也是通过增加外周组织对胰岛素的敏感性来降低血糖。与MET不同，其作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activated-receptor - gamma，PPARγ）。在骨髓中，TZDs 激活PPAR-γ 致使多能干细胞向脂肪细胞增生、分化，从而成骨细胞分化受到抑制，致使骨量减少或骨质疏松。袁宁等［9］对临床64 例T2DM 患者的骨密度研究发现，T2DM 患者使用罗格列酮治疗后可能会促进骨量丢失，进一步加速骨质疏松的进展。此外，有研究［10］提示骨丢失及骨骼脆性增加由长期使用TZDs 所致，特别在女性患者中，直接影响骨的生成。吡格列酮是另一种常用TZDs 药物，有关研究表明，在使用吡格列酮一年时间内，骨髓脂肪含量随其增加而增加，受试者的骨髓脂肪含量与总髋骨密度（bone mineral density，BMD）呈显著的负相关，说明吡格列酮影响骨代谢并可以使T2DM 患者骨折风险增加［11］。邸倩等［12］对不同剂量的吡格列酮治疗链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠股骨和腰椎生物力学性能进行实验研究，结果显示，高剂量的吡格列酮可能引起骨量降低，导致骨力学性能下降，而骨力学下降还可能与骨的空间微结构破坏包括骨小梁变细、断裂和骨构成成分的变化有关，从而增加骨折风险。

4 肠促胰素类似物对骨代谢的影响

胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂和二肽基转移酶Ⅳ（dipeptide peptidase Ⅳ，DDP-Ⅳ）抑制剂是肠促胰素类似物的代表性药物。肠道L细胞分泌的GLP-1 主要生物作用不仅包括刺激β 细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌，而且对胰高血糖素的分泌也具有抑制作用。两者降糖的机制分别为激动GLP-1受体和抑制DPP-Ⅳ活性。DPP-Ⅳ活性的减弱使得GLP-1 失活程度降低，进而延长GLP-1作用时间。

同时，GLP-1 受体激动剂可以有效提高骨密度并改善骨质量，主要是通过促进骨形成并减少骨吸收而作用于骨组织，据报道，GLP-1 可以通过膜受体直接作用于培养的成骨细胞，促进成骨分化为骨髓基质细胞［13］。而现在临床使用的不同的GLP-1受体激动剂治疗相关的骨折风险存在差异，有研究［14］显示，艾塞那肽可通过IGF-1r/PI3K/AKT 途径改善衰老成骨细胞的增殖，对老年骨质疏松症的治疗有积极的意义。此外，另一项研究［15］表明，艾塞那肽能够通过p38MAPK 通路，减少Caspase-3 蛋白并促进Cyclin D1蛋白的生成，促进棕榈酸钠抑制的成骨细胞活力的修复，抑制成骨细胞的凋亡。焦悦等［16］通过对贝那鲁肽治疗糖尿病骨转换的观察研究发现，与胰岛素治疗相比，贝那鲁肽治疗能够更好地调节糖尿病患者骨转换，改善血清骨代谢指标，骨质疏松发生率小，为骨质疏松的治疗增添了新思路。而利拉鲁肽可通过GLP-1 受体激活cAMP / PKA /β-连环蛋白和PI3K / Akt /GSK3β 途径，血清剥夺诱导的成骨细胞MC3T3-E1 细胞的凋亡被抑制［17］。马敬弟等［18］临床研究发现，利拉鲁肽不仅可有效控制血糖、降低体重，改善胰岛功能，且能有效促进骨代谢指标的升高。

有关DPP-4抑制剂对骨折风险影响的数据也是相互矛盾的。与SUs 或胰岛素相比，DPP-4 抑制剂与脆性骨折风险增加无关，然而，与TZDs 类药物相比，其风险是降低的［19］。有研究［20］表明，西格列汀能促进T2DM 患者的胰岛功能修复，加速骨细胞的形成，增强骨能力，使血清Cathe K 与β－CTx 含量水平下降，使TPINP 水平升高。曾女齐等［21］通过对利格列汀治疗初发T2DM 患者的骨代谢研究证实，利格列汀对骨重建过程有直接影响，可以通过诱导骨形成蛋白2 表达促进骨形成，改善骨代谢，增加骨密度。对于肠促胰素类似物对骨代谢的影响，无论是机制还是临床作用，都尚需进一步的研究来阐明。

5 SGLT-2对骨代谢的影响

SGLT-2 抑制剂通过抑制近端肾小管重吸收葡萄糖，尿中葡萄糖的排泄增加来降低血浆葡萄糖浓度。卡格列净能有效控制血糖，但只能纠正部分高血糖时引起的骨缺损［22］。而有临床研究［23］显示，卡格列净可增加骨折风险。此外，有基础研究［24］表明，达格列净能有效改善骨形成部位的骨质属性和调节基质生物力学的趋势，但未能在全骨水平上有效地提高骨强度。而有临床研究［25］显示，达格列净对于体型超重的糖尿病与胰岛素治疗相比在控制血糖的基础上不仅能减轻体重，且具有不影响患者肌肉含量和骨矿含量的优势。但目前无论临床研究或是动物实验对于SGLT-2 药物研究局限性较多，仍需进一步加强试验研究。

6 胰岛素对骨代谢的影响

在1 型糖尿病患者中，胰岛素是目前治疗糖尿病控制血糖最有效、最重要的手段。同时，以胰岛素分泌不足为主的T2DM 晚期病人也是以胰岛素治疗的指征。成骨细胞膜上存在胰岛素受体（insulin receptor substrate，IR），体内胰岛素减少会抑制成骨细胞骨基质合成及摄取葡萄糖，导致骨密度减低，增加骨折风险。有临床研究［26］表明，使用胰岛素治疗的绝经后T2DM 患者腰椎骨密度是未使用胰岛素患者的2.4倍。赵进峰等［27］研究发现，经胰岛素治疗后糖尿病兔模型的骨改建基本恢复正常，进一步促进骨性结合，提高骨接触率、增加骨密度。皮艳等［28］通过对骨折组和无骨折组的T2DM 患者进行治疗前后的随访研究发现，稳态模型—胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment for insulin resistance ，HOMA-IR）值越高，血糖水平和骨折发生率也越高。研究证实胰岛素抵抗能够抑制T2DM 患者骨形成，由此骨强度的降低使得骨折风险显著提高。成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）可作为T2DM 合并骨质疏松的早期监测指标，胰岛素抵抗时FGF-23水平下降，钙磷代谢紊乱影响骨代谢，加快骨质疏松的进展。

实验室研究报道了胰岛素治疗对骨骼的合成代谢作用，但许多临床研究表明，长期使用胰岛素与T2DM 患者的骨折风险相关。到目前为止，还没有进行任何随机对照试验来评估胰岛素治疗对糖尿病患者骨骼健康的影响，这就很难得出这种风险是否与疾病严重程度或持续时间、低血糖风险或由于低血糖导致跌倒风险增加有关，因此，尚需要精心设计的长期随访随机对照试验来探讨胰岛素对骨折风险的影响。

7 小结

T2DM 患者骨折风险增加，但对于骨折风险的预测缺乏有效的指标，现在暂无与T2DM 患者骨质疏松症的诊断与治疗相关的循证建议。对于抗糖尿病药物如磺脲类、MET、GLP-1 受体激动剂对骨代谢都是有积极作用的，胰岛素本身有促进骨合成代谢的作用，但目前尚缺乏有效的临床对照研究排除其他因素的影响，探讨胰岛素的使用对T2DM 患者骨折风险的影响。而TZDs 类药物能降低骨密度，抑制成骨细胞生成，增加骨折风险，应谨慎使用。DPP-Ⅳ抑制剂及SGLT-2 抑制剂对骨代谢的影响尚无明确定论，尚在研究之中。我们需在今后的临床工作中注意观察、记录患者使用降糖药物与骨质疏松、骨折是否有相关性，为临床研究提供一定的理论依据。