大黄煎剂保留灌肠治疗肝性脑病的技术规范研究进展∗

吴凤兰，廖南盛，卫家润，刘家玲，何毅轩，陈月桥

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是严重肝病的常见精神并发症，以代谢紊乱为基础，以不同程度神经精神异常为表现的临床综合征，是肝病恶化和死亡风险增加的标志［1］。根据HE患者认知功能障碍的严重程度，可将其分为显性HE和隐匿性HE/轻微型HE［2］。目前对HE 的治疗措施主要有促进氨代谢、护肝、抗感染、调节肠道菌群、维持水电解质平衡等，但疗效欠佳［3］。中医认为，HE 是由于肝肾亏虚、感受湿热疫毒、饮食不节、劳逸失度等导致邪入心包，痰闭心窍发为本病，属中医学“神昏”“昏愦”“昏蒙”“谵妄”“暴不知人”“肝厥”等范畴［4］，腑气不通，脑窍蒙蔽是其主要病机，病位在大肠、脑、肝［5］。结合氨中毒学说和肠源性内毒素学说等，中医提出运用“通腑开窍”法治疗HE，最具代表性的治疗方法为中药保留灌肠，其中大黄煎剂治疗取得了良好的疗效［6］。大黄煎剂由醋制大黄、乌梅组成，具有荡涤肠胃、逐邪外出、增加脑部供氧的作用［7］。1 项荟萃分析表明，大黄煎剂保留灌肠治疗HE，在提高有效率、降低血氨、改善肝功能、缩短清醒时间及数字连接实验时间（number connection test，NCT）方 面 效 果显著［3］。

1 肝-大肠-脑相通理论

大黄煎剂保留灌肠治疗HE 是基于“肝-大肠-脑相通”理论提出的。肝与大肠相通，表现在肝主疏泄的生理功能上，肝主疏泄调节脾胃气机升降，使得“清阳得升，浊阴得降”，大肠排出糟粕顺畅，气机和顺。《医学入门·脏腑》曰：“心与胆相通，肝与大肠相通，脾与小肠相通，肺与膀胱相通，肾与三焦相通，肾与命门相通。此合一之妙也。”［8］李梴认为肝与大肠相通，肝病宜疏通大肠，大肠病以平肝经为主。肝与大脑相通表现在病理、生理上，《灵枢·经脉》篇提到肝经上达于巅顶入脑，肝藏魂藏血，是脑主神明的功能体现，肝风内动可致中风即为表现［9］。《辨证奇闻》有“脑气不足治在肝”的论述，认为肝肾同源于脑［10］。龙富立等［11］认为，津液为大肠与脑相通的枢纽，大肠经通过经别及经筋与脑相连，大肠传导化物功能正常，能使元神得安。

广西名中医毛德文教授认为，五脏经脉只有肝经直接入脑，肝与脑关系密切，肝主藏血，充养脑窍，以发挥脑主元神的功能，肝藏魂是脑主元神的表现；大肠经的支脉、经别与经筋都入头面部或脑，通过督脉与脑相连，大肠主津，脑窍的充盈需要津液濡养，脑为元神之腑，大肠传导糟粕功能正常，能保证大脑的清灵空窍；肝主升清，调畅气机，则大肠传导糟粕功能正常，大肠生理功能正常可使肝病病理之气得以顺利排出，体现了“肝寄腑于大肠”的理论。此外毛教授还曾提出肝衰竭“毒邪-毒浊”学说，针对肝衰竭后并发HE 的患者，提出“毒浊致病-通腑开窍”系列治疗方案［12］，他认为HE“发于肝、酿于肠、损于脑”，大肠为该病发病的核心环节，由此在毛德文教授的带领下，根据“肝-大肠-脑”理论，团队首先提出了“通腑开窍法”治疗HE，其代表方剂为大黄煎剂。

2 大黄煎剂治疗HE的机制

对于肝脑发病机制有多种学说：氨中毒学说、γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说、假性神经递质学说、内毒素血症学说等，其中氨中毒学说占主导地位。《2022 年欧洲肝病学会肝性脑病管理临床指南》指出，HE分为A、B、C三型，都由急/慢性肝病引起，其主要发病原因为来自肠道的氨等有毒物质经过血液系统的体循环进入脑组织［13］。氨气（ammonia，NH3）是一种氮和氢的化合物，氨在体内浓度过高，会对机体产生危害。氨主要在肝脏代谢，肝功能异常时会使机体血氨升高，通过血脑屏障进入脑组织，导致脑组织神经炎症、神经递质合成紊乱及中枢神经异常［14］，随后发生HE 等一系列临床症状，因此降低及清除体内血氨是治疗HE 的重要原则。

大黄煎剂由大黄、乌梅组成，二者合用，能荡涤胃肠，泻下通腑，达到醒脑开窍的目的。大黄性寒味苦，归大肠、肝、脾、胃、心包经，具有泻下攻积、清热泻火、利湿退黄、凉血解毒、逐瘀通经等功效。药理学研究发现，大黄的有效成分为蒽醌、鞣质、蒽醌苷类化合物，这些成分是多种致泻活性物质，可被肠道细菌的活性酶成分裂解，增加肠道蠕动和肠道水分导致泄泻［15］。乌梅味酸涩，归肝、大肠、肺、脾经，具有涩肠止泻、敛肺止咳、安蛔止痛、生津止渴等功效。现代药理学研究表明，乌梅含有大量超氧化物歧化酶，能起到抗脂质过氧化、促进肠蠕动、收缩肠壁、保护肠黏膜、抗病原微生物的作用［16］。前期研究表明，大黄煎剂防治HE 的作用机制可能是：1）通过抑制肠道内细菌的生长繁殖，减少肠道内氨的生成；2）通过泻下肠内物，减少氨气及脂多糖等毒素在体内聚集及停留的时间；3）通过调节肠道内的pH 值，减少肠道对NH3的吸收；4）通过保护肝细胞线粒体的结构和功能，促进NH3的代谢［7］。肖志刚等［17］认为，其机制与改善肝功能，保护中枢神经系统相关。朱荣火等［18］通过网络药理学研究发现，大黄煎剂具有11 种活性成分，包括山柰酚、槲皮素、β谷甾醇、豆甾醇、芦荟大黄素等主要核心成分，他们认为大黄煎剂通过其主要核心活性成分，起到泻下、减少氧化应激、抗炎、清除自由基、抗肿瘤等作用，从而达到治疗HE 的目的，以上作用机制也进一步表明了大黄煎剂保留灌肠治疗HE 的科学性。传统的灌肠方式具有灌肠时间不明确、灌肠接触面积小、药液在体内保留时间短的缺点，因此对大黄煎剂保留灌肠治疗HE 技术规范进一步临床优化具有十分重要的临床意义。

3 煎药剂量、时间、温度的选择

剂量：1）大黄30 g，乌梅30 g，煮取100 mL或200 mL；2）大黄50 g，乌梅50 g，煮取100 mL 或200 mL。煎药时间：1）煎煮15 min；2）煎煮20 min；3）煎煮30 min。灌肠温度：1）37 ℃；2）37 ℃～40 ℃；3）40 ℃；4）39～41℃。邱华等［19］总结得出大黄煎剂治疗HE 的最佳条件为：大黄30 g，乌梅30 g，煎煮200 mL，药液保留时间为120 min，插管深度为30 cm，保留灌肠药液温度为40 ℃，但未提及药物的煎煮时间。龙富立等［20］使用优化的大黄煎剂保留灌肠技术，药物煎煮以30 min 为最佳。

4 灌肠时间的选择

大黄煎剂保留灌肠虽被广泛运用于临床，但其灌肠最佳时间尚未有相关文献阐述。总结得出以下时间选择：1）睡前灌肠。研究表明，患者白天因活动及进食原因，导致药液停留于肠内的时间短，夜间灌肠效果优于白天灌肠，且差异有统计学意义［21］。张阁［22］研究表明，睡前30 min 灌肠能明显延长药物在肠道内的时间，提高临床疗效。2）根据患者活动时间选择灌肠时间。选择在患者准备休息时灌肠，减少了患者大小便机率，能使药液更充分地发挥作用。3）根据临床需要选择灌肠时间。当患者出现轻微型HE 或临床医师察觉有HE前兆时，可适当给予灌肠，减少血浆氨浓度及肠内毒素，起到治疗和预防HE 的目的。王晔等［23］认为，晨时与晚间灌肠均能延长药液保留时间，取得较好的临床疗效。临床可根据需要灵活选择时间进行灌肠。

5 灌肠方式的选择

尽管中药保留灌肠被广泛运用于临床，但该方法仍具有较多弊端，如给药浅、肠道清洁不足、肠管保留药物量少、排便导致药物保留时间短等，这使临床疗效大打折扣［24］。改变灌肠方式、扩大药液接触面积、延长药物在体内停留的时间是临床急需解决的问题。

近年来，越来越多的学者提出了结肠透析结合中药保留灌肠的治疗方案，弥补了单纯中药保留灌肠的缺点。结肠透析是根据弥散和渗透原理，利用结肠黏膜下层的毛细血管血液与透析液中离子浓度的不同，建立跨结肠黏膜不同溶质浓度梯度和渗透压梯度，使血液循环中的高浓度毒素分子经跨结肠黏膜运动而进入透析液，同时把透析液中对人体有益的物质吸收入人体，经过反复更换中药和透析循环，以达到清除内毒素、维持水、电解质、酸碱平衡的目的［25］。结肠透析可以充分清除体内未消化的残渣、毒素，有利于机体充分吸收精微物质，与传统中药保留灌肠方法相比，加大了药液与结肠黏膜的接触面积，延长了药物吸收时间。研究表明，中药吸收和透析排泄作用效果均优于单纯中药保留灌肠［26］。传统中药保留灌肠一般插入肛门20～30 cm，而中药结肠透析深度可达肠腔55～60 cm，加大了透析液与肠腔接触面积和保留时间，其疗效明显提高［27］。

随着科学技术的进步，把结肠透析、中药灌肠治疗综合起来，是中西医结合治疗方法的体现，透析后中药灌肠更能延长中药液与肠道的接触时间，有利于中药的充分吸收及药效发挥［28］。

6 药物加减的选择

近年来，根据患者的临床表现，在大黄煎剂的基础上加减运用，也取得较好的临床效果。王融冰等［29］运用复方大黄煎剂（大黄、芒硝、乌梅）高位灌肠治疗HE，总有效率为88.16%，效果优于乳果糖，差异具有统计学意义。周智恩等［30］在西医常规治疗基础上联合大黄煎剂（醋大黄、乌梅、川厚朴）保留灌肠治疗HE，显著缩短了患者清醒时间和NCT 时间，降低了血氨水平，促进了肝功能恢复，提高了患者的生活质量。扬阳等［31］运用大黄合剂（大黄、乌梅、黄连）保留灌肠治疗HE，能有效降低血氨、改善pH值、提高整体治疗效果。

7 灌肠体位及频次的选择

针对于大黄煎剂灌肠的体位，临床大多选择左侧卧位及右侧卧位。何秀芳等［32］使用大黄煎剂防治经颈静脉肝内门体分流术并发HE，在让患者保持左侧卧位的同时，还在患者臀部放置了高15 cm的枕头，以使大黄煎剂溶液在肠道中保留更长的时间。张贵格［33］在灌肠结束拔出肛管时，用手将两侧臀部向肛门挤压，以压迫患者肛门括约肌，约5 min 后协助患者由左侧卧位转至右侧卧位，取得良好的临床疗效。陈舒亭等［34］在灌肠时则选择患者右侧卧位的方式，也取得了较好的临床效果。王芳等［35］经过对比得出在给HE 患者灌肠时，选择左侧卧位的灌肠效果比右侧卧位好，差异具有统计学意义。这可能与人体解剖结构相关，人体乙状结肠及直肠偏向人体左侧，选择左侧卧位能更有利于灌肠液进入肠道，发挥最佳疗效。对于灌肠频次的选择，大多数研究选择每日1 次，具体可根据患者的接受程度及病情选择合适的灌肠次数。

8 小结及展望

HE 发病率高，生存率低，是临床治疗的难点，晚期肝病患者出现HE后，第一年死亡率超过50%。目前西医推荐乳果糖可作为HE 发作后的二级预防用药，此外，利福昔明作为乳果糖辅助用药，效果并不理想。中药灌肠具有悠久的历史，疗效确切，具有“简”“便”“效”“廉”的优势，并且改变了给药方式、大幅度降低了患者费用，切合我国国情。