关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的探讨

＊王倩 赵立峰 何锦燕

（浙江普洛康裕制药有限公司 浙江 322118）

技术转移是将实验室研究结果转换为商业化生产的重要过程，就目前研究情况而言，在实际开展过程中可能会出现药品质量无法达到实验室标准、药品晶型与熔点不一致等问题，使得药品生产质量无法得到整体性、全面性保障，不但会增加药品生产成本，还会延迟药品的上市时间。为了做好原料药合成工艺技术转移工作，制药企业需要有效控制技术转移各项影响因素，以期通过本次研究尽量减少工艺、设备、验证团队等各项因素对于技术转移效果的不利影响，尽量减少药品生产的资源消耗及成本投入，同时确保药品质量和生产效益。

1.原料药合成工艺技术转移概述

（1）技术转移概念。技术转移指的是从转出方向转入方转移既定工艺、产品、方法，转出方指的是转出单位各个部门工作人员，转入方指的是接收单位各个部门工作人员[1]。原料药合成工艺技术转移已经被广泛应用在了药品生产领域中，具有良好的重现性和稳定性，但是在实际技术转移过程中依然存在较多问题，最常见的便是药品生产质量达不到实验室药品质量标准。并且技术转移属于一项综合性和复杂性较强的大型工作，需要转出方、转入方多个部门和工作人员的沟通及配合。

（2）技术转移内容。原料药合成工艺技术转移主要工作内容是进行工艺验证，完成对原料药合成工艺、生产设备、生产原料、生产人员、生产程序等多项资源的有序整合，提高各项资源的应用率，从而实现对药品的高质量、重复性、商业化生产。技术转移工作需要重点针对经济技术指标，例如，生产设备的结构、布置等，通过对药品生产各个步骤的全面系统分析，来最大限度提高药品生产质量及效率。

（3）技术转移流程。原料药合成工艺技术转移基本流程如下：

①进行评审。在药品生产原料通过检测后，项目负责人通过资料包进行技术转移申请。制药企业在收到技术转移申请之后，指定项目对接人按照资料包内容进行评审，并且向项目负责人反馈评审结果。如果确定评审通过，对接人直接启动技术转移，项目负责人展开技术转移准备[2]。

②制定技术转移方案。制药企业同意进行技术转移之后，对接人负责制定技术转移方案，相关部门需要给予支持和配合。

③进行技术转移。在技术转移过程中，如果出现了生产工艺、生产关键设备、生产批量等变化，需要展开式生产，并且分析变化原因，如果是工艺原因，需要重新回到实验室研发阶段；如果是管理原因，需要整顿生产流程，之后继续进行试生产[3]。

④技术转移完结。当技术转移完成之后，转出方需要全面整理技术资料，将其转移到接收方，接收方审核技术资料质量，审核通过后按照具体要求归档，同时总结技术转移过程。

2.原料药合成工艺技术转移关键因素

（1）确保工艺稳定性及可行性。原料药合成工艺技术是制药企业进行技术转移的关键内容，只有确保各项工艺设计的科学程度和合理程度，才能够保持各项工艺应用的稳定性及可行性，从而有效完成技术转移工作，实现技术转移目标[4]。

①保持工艺设计合理程度。制药企业需要确保原料药合成工艺的合理性、药品生产场地的耐用性及规范性、药品生产路线的短距离、药品生产流程的安全性、药品生产原料的丰富性和经济性。制药企业需要完成对药品生产设备工艺参数的基本配置，同时进行实际考察及验收，确保各项参数都能处于较为稳定和高效的状态[5]。制药企业需要认真分析原料药合成工艺反应温度和时间的关系，反应时间越长，反应温度越高，反应效率越快；随着反应温度的升高，副作用开始出现，杂质开始增多，可见工艺反应时间直接决定了药品生产质量；如果反应温度过低，则会导致不可估计的严重后果，因此需要实现对于药品生产时间的精准控制。在药品生产过程中，如果干燥时间过长，会增加药品生产原料发生副作用反应的概率，但是部分药品生产原料需要确保充足干燥程度；例如，N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺（分子式如图1所示）合成操作需要适当延长干燥时间，但是如果延长到6h，便会发现生成杂质数量明显增多，因此需要严格控制干燥的时间和温度，并且积极进行观察，及时进行调整，避免出现本末倒置的情况。

图1 N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺分子式

②做好单元反应杂质处理。原料药合成工艺应用涉及到的反应单元较多，为了避免混淆问题，制药企业需要完成对各个单元反应杂质的有效处理，明确记录好反应杂质的出处、运行轨迹、处理措施，并且充分采集各项研究数据，为后续展开对于反应时间和温度等相关影响因素的实验破坏性检测提供依据。根据实验破坏性检测结果，制药企业能够进一步制定单元反应杂质处理方式，通过提取、过滤、结晶等多种技术手段，实现对于反应杂质的科学规范处理。在选择反应杂质提取溶剂时，制药企业可以应用“相似相溶”这一基本原则，从而准确计算反应杂质和反应产物的溶解度，实现精准提取。

③综合原料性质做出调整。原料药合成工艺应用涉及到了多种药品生产原料，这些原料的实际性质是不断变化的，制药企业需要综合原料信息对后续药品生产作出有效处理，具体信息包括物料的价格、品质、产量、主要特征等，这些信息变化都可能会对药品生产质量造成严重影响。有机反应属于可逆反应，基于这一特征，不是所有的药品生产原料都能够按照既定反应预期生成反应物质，并且不同原料配比通过化学反应得到的产物及质量也有所不同，制药企业不能按照既定反应方程系数投放所有原料。通常情况下选择应用一款价格较低、产量丰富的原料来提高价格较高、产量较低原料的转换比，从而通过较低的技术转移成本获得显著的技术转移成果。

（2）确保设备专业性及匹配性。制药企业首先需要确定原料药合成工艺所需要的生产设备，并且与生产车间进行相关性确定及模拟操作，生产设备的各项参数设置、性能及功能要求需要与具体工艺要求相匹配。提取溶剂性能则需要与生产工艺性能及功能要求相匹配，从而充分发挥提取溶剂的安全、环保、防腐作用。

①考虑设备与工艺的特征。很多原料药合成工艺及提取溶剂的基本特征，决定了其对于生产设备有着更高的性能要求，制药企业需要通过各个反应单元的实际反应特点、对传热和防腐等功能的具体要求，以及药品生产原料在腐蚀性、传热性等方面的具体特征，选择相对应的生产设备，从而确保药品生产设备与生产工艺的匹配性，避免出现生产设备在药品生产过程中恶意损坏等问题。例如，在2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成过程中，需要以甲烷磺酸氯为脱水剂，其中涉及到了大量酸性物质，从而实现对于原料的充分洗涤，此合成反应对于生产设备有着较高的要求，制药企业可以尽量选择搪瓷、PP耐腐蚀材料制成的生产设备。如果制药企业选择了金属材料制成的生产设备，在应用过程中的酸碱反应会溶解部分金属物质，从而导致药品出现重金属超标的严重质量问题，一旦出现这一问题，不但会浪费大量的技术转移和药品生产成本，还会直接影响到制药企业的行业地位，严重情况下可能会导致社会公共卫生事件。

②注意输送及热传导工艺。制药企业需要科学选择与操作单元及生产设备相匹配的制冷剂及加热剂种类，可以通过在生产设备内部设置排管或蛇管的方式，实现对于传热面的动态化调整、对于反应条件的实时化调解，使得这些参数都能够满足热传导工艺需求。例如，在1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基这一中间体合成过程中，如果选择应用不同的加热方式，生产得到的药品收率和纯度也存在显著差异；比如在应用蒸汽加热方式时，会导致反应釜局部区域温度过高的问题，增加药品出现分解现象的概率，从而降低药品收率和纯度。

③对反应系数进行科学处理。制药企业需要基于生产设备特征及反应系数，确定生产设备的具体型号及容量，同时结合物料的基本反应特征及具体性质选择搅拌器。制药企业需要提高对于搅拌器形式、速度影响反应规律这一问题的重视程度，尤其是在出现固-液物质非均相反应时，需要选择能够满足原料药合成工艺的搅拌器形式，并且设置与之相匹配的搅拌速度，不同形式及搅拌速度会对药品的产率及纯度造成一定程度的影响。部分药品生产原料在高温条件下会出现降解反应，并且温度越高，降解效率越高，具体表现在放热环节的降解效率明显出现了自动加速现象，导致原料的分散效果存在差异。例如，在1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮（分子式如图2所示）合成过程中，为了获得最终反应物质，以丙酮为精制溶剂，在实验室研发阶段，通常会将物质的熔点设置在187℃，但是在实际技术转移中会将反应物质熔点设置在200℃，这样在技术转移结束之后，便会出现生产药品质量不合格的问题。通过资料查阅、调查药品生产现场实际技术条件及药品生产过程，发现药品生产质量之所以与实验存在差异，是因为生产设备能够设置的实际搅拌速度与实验室设备的运行速度存在差异，可见受到现有技术水平的限制，制药企业并不能实现对于生产设备搅拌速度的准确控制。

图2 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮分子式

（3）确保验证团队的专业性。验证人员需要具备足够的安全意识、工艺技巧、设备操作技巧等基本知识和技能，同时还需要保持对于技术转移的全面理解及独特看法。有了专业的验证团队，不但药品生产质量得到了保障，还为后续科研工作的展开提供了优秀人才储备。

3.原料药合成工艺技术转移注意事金

（1）确保生产作业安全程度。原料药合成工艺应用、药品生产过程存在的安全隐患较多，例如，充气、投料、放热等生产作业，可能会导致泄漏、火灾、爆炸等安全事故。为了确保药品生产作业的安全程度，制药企业需要针对药品生产及技术转移制定防护措施和应急方案，在此基础上开展对于生产人员的规范化、标准化培训，确保每位生产人员都能够准确掌握生产流程及生产药品特点。要求生产人员在上工时穿戴好防护装备、做好防护措施，一旦发现安全问题需要及时向上级部门汇报，并且按照制定好的应急方案尽快处理安全问题，从而降低安全问题的不利影响，真正实现安全生产作业。

（2）做好废水、废渣、废气处理工作。废水、废渣、废气产生的环境污染危害较大，并且治理难度较高，给我国环境保护和环境治理工作带来了较大困扰及压力，只有从源头上减少废水、废渣、废气的产生量，才能够有效解决“三废”污染问题。为了做好废水、废渣、废气处理工作，制药企业需要实现对于药品生产原料的再回收、对溶剂的再利用，一方面能够实现环境保护目标，另一方面能够减少药品生产成本。制药企业需要按照规定严格处理易燃、易爆、剧毒危害废物，避免危害废物对于环境和社会造成更为严重的污染及影响。

4.结论

综上所述，技术转移是药品生产的重要环节，主要工作内容为进行工艺验证，具有既定流程。为了确保药品生产质量，制药企业可以从保持工艺设计合理程度、做好单元反应杂质处理、综合原料性质做出调整、考虑设备与工艺特征、注意输送及热传导工艺、对反应系数进行科学处理、确保验证团队专业性等方面控制好原料药合成工艺技术转移关键因素，同时确保生产作业安全程度，做好废水、废渣、废气处理工作，生产出安全有效、符合标准的药品。