关节腔灌注鸡尾酒联合氨甲环酸对全膝关节置换患者术后疼痛及失血量影响的前瞻性研究

蔡元真 侯卫坤 刘林 彭侃 杨治 郝阳泉 许鹏

人工全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 对于重度骨关节炎等患者现已成为一种最有效的治疗手段，随着我国人口老龄化的加剧，接受 TKA 的患者数量明显增加，但围术期的疼痛和失血始终得不到有效控制，术后患者仍有 16%～28% 的不满意度[1]。TKA 是疼痛感最强的手术之一，术后疼痛严重影响患者功能锻炼及康复，因此疼痛管理是十分必要的[2]。同时由于术中截骨创面和软组织渗血、术中止血带的使用、术后早期功能锻炼及抗凝治疗，TKA 围术期失血量可达 1200～2500 ml[3-6]。为了提高患者满意度和安全，西安交通大学附属西安市红会医院关节病医院引入加速康复外科 ( enhanced recovery after surgery，ERAS ) 理念，而有效的镇痛和较少围术期失血是患者满意度和膝关节康复的关键[7-8]。

近年来鸡尾酒疗法受到广大临床医师的认可，其在减轻术后疼痛、减少围术期失血方面效果明显，但鸡尾酒的配方及使用方法尚未统一[9-11]，鸡尾酒基本包括局麻药、糖皮质激素、血管活性药物、阿片类药物等，使用方法包括关节腔灌注及局部组织浸润注射，相较于局部浸润注射，关节腔内灌注可以避免损伤膝关节周围韧带、腘窝后方血管及神经。氨甲环酸对于减少术后失血、疼痛及炎性反应的有效性及安全性已经得到大家的认可，现在已广泛应用于人工关节置换术中，使用方式多为静脉、局部浸润注射或关节腔内灌注，但是对于氨甲环酸的使用方式和时机尚有争议[12-13]。而目前鸡尾酒溶液联合氨甲环酸关节腔灌注研究较少。本研究为前瞻性双盲随机对照研究，以评估关节腔灌注鸡尾酒联合氨甲环酸的治疗方式对 TKA 术后疼痛及失血量的影响。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2021 年 3 月至 9 月 X 线片表现，符合膝关节骨关节炎诊断标准者 ( Kellgrenlawrecne Ⅲ～Ⅳ 级 )；( 2 ) 在我院行初次单侧 TKA 者；( 3 ) 初次接受单侧 TKA 的骨关节炎患者；( 4 ) 签署知情同意书者；( 5 ) 依从性好者；( 6 ) 术前血红蛋白 ( Hb ) 均 ≥ 100 g / L，凝血功能正常者。

2. 排除标准：( 1 ) 膝关节翻修者；( 2 ) 关节屈曲挛缩畸形 ≥ 30°，膝关节内翻外 ≥ 30°，畸形或骨缺损严重需要使用限制性或半限制性假体者；( 3 ) 有下肢静脉血栓病史或凝血功能异常者；( 4 ) 对罗哌卡因、复方倍他米松、肾上腺素、氨甲环酸、塞来昔布、利伐沙班过敏与禁忌证者；( 5 ) 因个人原因拒绝行输异体血者；( 6 ) 合并严重内科疾病，使用其它不允许的药物或患者已经服用口服抗凝药物，研究者认为不能停用者。

二、一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，告知纳入患者并与患者签署知情同意书。

本研究共纳入 100 例，按随机数字表法分为试验组与对照组。每组 50 例，其中试验组男 10 例，女 40 例，年龄 ( 74.1±7.3 ) 岁；对照组男 8 例，女 42 例，年龄 ( 74.5±6.5 ) 岁。两组患者性别、年龄、BMI、疼痛目测类比评分、术前血红蛋白、手术时长等一般资料比较差异均无统计学意义 (P＞ 0.05 ) ( 表 1 )，具有可比性。

三、手术方法

告知患者我科全膝关节置换 ERAS 模式的诊疗计划。完善各项术前常规检查及准备，对于存在明显手术禁忌证的病例予以排除。术前 6 h 禁食，2 h 禁饮，术前常规不导尿。所有患者均由同一组高年资医师实施手术，麻醉均为全身麻醉 + 股神经阻滞麻醉。手术全程使用气囊止血带，驱血后将气囊止血带充气至 35～40 kPa 以保持术野无渗血。所有患者均由膝前正中皮肤切口经髌旁入路切开关节囊，切口的长度保持大致相等，切除关节内滑膜，在股骨端使用髓内定位杆，胫骨则使用髓外定位的方法，安装假体前采用自体骨封填股骨髁间开口处。所有患者均使用骨水泥固定的 PS 固定平台膝关节假体 ( 施乐辉 LEGION )，髌骨周围去神经化处理，未行髌骨置换，关节腔内不放置引流管。鸡尾酒配比方案为罗哌卡因 100 mg、复方倍他米松 1 mg、肾上腺素 0.25 mg、氨甲环酸 1.0 g，用 0.9% 生理盐水稀释至 50 ml。

试验组于关节囊缝合关闭后在髌上切口部位穿刺至髌上囊，抽吸关节内残余血液及气体后，推入灌注的鸡尾酒溶液，推注完毕后屈伸膝关节，切口处无明显渗漏即可 ( 图 1 )。对照组操作同前，仅将鸡尾酒溶液改为 0.9% 生理盐水 50 ml。手术切口皮内缝合，手术伤口加压包扎后松气囊止血带。两组患者均在松止血带前 30 min 静滴氨甲环酸 0.5 g，并在术后 3 h 追加静脉滴注氨甲环酸 0.5 g。

图1 TKA 术中鸡尾酒灌注注射Fig.1 Intraoperative cocktail injection during TKA

四、围术期处理

患者围术期管理参考我院 ERAS 模式，包括术前评估及患者宣教、营养支持、手术日饮食及输液管理等。术前评估患者基础疾病及既往用药，充分控制基础疾病至手术理想状态。术前向患者介绍手术方案及加速康复措施，强调主动功能锻炼的重要性，缓解患者术前焦虑并增加患者信心。纠正低蛋白血症，围术期给予高蛋白饮食，提高白蛋白水平。术前 2 h 可饮用含糖的清亮液体，麻醉清醒后先进饮再进食，加快肠道功能恢复。术后恶心呕吐的预防包括预防体位 ( 垫高枕头、脚抬高 )、术中静脉注射地塞米松 10 mg、术后肌注甲氧氯普胺 10 mg 等。术中控制性降压、微创化操作等优化术中失血。不常规使用引流管及尿管等。术后即刻鼓励患者行主动踝关节屈伸及股四头肌收缩锻炼。术后返回病房若无明显恶心呕吐，术后 2 h 可饮水，术后 4 h 从半流质饮食到普食逐渐过渡。膝关节周围间断冰敷冷疗以缓解疼痛、减少肢体肿胀及失血。两组患者使用统一的镇痛方案，均在术前 1 天口服塞来昔布胶囊 ( 美国辉瑞制药有限公司 ) 200 mg 2 次 / 天，术后 12 h 开始口服塞来昔布胶囊 200 mg 2 次 / 天。术后 12 h 起开始口服利伐沙班片 ( 德国拜耳制药有限公司 ) 10 mg 1 次 / 天至术后 14 天预防下肢深静脉血栓形成。待股神经阻滞麻醉效果逐渐消退后，开始行膝关节主被动屈伸功能锻炼，主动直腿抬高肌力锻炼，术后 24 h 可在家属保护下扶助行器少量下床行走。术后复查血常规血红蛋白 ＜ 70 g / L 或血红蛋白 70～100 g / L 且伴有面色苍白、乏力、代谢率增高等贫血症状时给予输同种异体红细胞悬液治疗。

五、观察指标及失血量计算

术前及术后指标评估、记录及计算均为同一位医师完成，该医师未参与手术且对分组不知情。术后采用目测类比评分评估患侧膝关节静息状态下的疼痛，评分范围 0～10 分，0 分表示无痛，10 分表示剧痛，术后 3 天，每 6 h 测 1 次。同时记录术后 48 h 及 72 h 患者仰卧位时的膝关节主动活动度。下肢肿胀率：测量手术前后髌骨上缘 10 cm 处大腿周径。下肢肿胀率 = ( 术后周径 - 术前周径 ) / 术前周 径×100%。分别测量并计算术后第 1 天、第 2 天、第 3 天下肢肿胀率。入院时记录患者的身高及体重。记录术前 1 天、术后第 3 天的血红蛋白、红细胞比容及异体输血量。人工关节置换术后失血量的计算采用 Sehat 等[14]的方法。患者的血容量 ( blood volume，BV ) 通过这个方程来计算：BV = K1×H3+ K2×W + K3，其中 BV 是患者的术前血容量 ( ml )，H 指患者身高 ( m )，W 指体质量 ( kg )，常数项男性患者 k1= 0.3669，k2= 0.032 19，k3= 0.6041；女性患者 k1= 0.3561，k2= 0.033 08，k3= 0.1833。而患者的红细胞总丢失量 ( Bloodloss ) 可以按如下方法计算：Bloodloss total = BV× ( Hct术前- Hct术后)，Hct术前与 Hct术后分别表示手术前后红细胞压积。因为手术全程使用气囊止血带，术后关节腔内未放置引流管，术中及术后无显性失血，计算所得失血量加上输血量即为总失血量。1 个单位的浓缩红细胞等于 200 ml 的标准红细胞容量。术前及术后第 5 天由超声科医师常规行双侧下肢静脉的彩色多普勒超声检查，记录下肢静脉血栓的情况，同时记录患者有无手术切口感染、关节腔血肿等并发症。

表1 两组患者一般资料的比较 ( n = 50，±s ) Tab.1 Comparison of preoperative general data between the two groups ( n = 50, ± s )

表1 两组患者一般资料的比较 ( n = 50，±s ) Tab.1 Comparison of preoperative general data between the two groups ( n = 50, ± s )

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六、统计学处理

应用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。对符合正态分布的计量资料，如年龄、BMI、失血量、疼痛目测类评分、膝关节最大屈曲度等用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用例表示，组间比较采用χ2检验，P＜ 0.05 认为差异有统计学意义。

结 果

一、术后疼痛、膝关节最大屈曲度及膝关节肿胀率

试验组术后 6 h、12 h、24 h 静态目测类比评分显著低于对照组 (P＜ 0.05 )，而术后 48 h、72 h 静态目测类比评分试验组与对照组差异无统计学意义 (P＞ 0.05 ) ( 表 2，图 2 )。术后 24 h、48 h 试验组膝关节最大屈曲度高于对照组，差异有统计学意义 (P＜ 0.05 )，而术后 72 h 两组的膝关节最大屈曲度差异无统计学意义 (P＞ 0.05 ) ( 表 3 )。试验组术后 24 h、48 h、72 h 下肢肿胀率均显著低于对照组 (P＜ 0.05 ) ( 表 4 )。

表2 两组患者术后不同时间点目测类比评分比较 ( ±s，n = 50，分 )Tab.2 Comparison of VAS between the two groups at different time points after TKA ( ± s, n = 50, scores )

表2 两组患者术后不同时间点目测类比评分比较 ( ±s，n = 50，分 )Tab.2 Comparison of VAS between the two groups at different time points after TKA ( ± s, n = 50, scores )

时间 ( h ) 试验组 对照组 t 值 P 值术后 6 4.0±0.3 4.8±0.5 7.72 ＜ 0.001术后 12 5.3±0.3 6.6±0.4 11.78 ＜ 0.001术后 24 6.9±0.5 7.9±0.6 2.58 0.018术后 48 4.2±0.4 4.3±0.3 0.53 0.593术后 72 3.6±0.5 3.8±0.4 0.54 0.592

表3 两组患者术后不同时间点膝关节最大屈曲度 ( ±s，n = 50，° )Tab.3 Maximum knee flexion at different time points after TKA in the two groups ( ± s, n = 50, ° )

表3 两组患者术后不同时间点膝关节最大屈曲度 ( ±s，n = 50，° )Tab.3 Maximum knee flexion at different time points after TKA in the two groups ( ± s, n = 50, ° )

组别 膝关节最大屈曲度术后 24 h 术后 48 h 术后 72 h试验组 59.13± 9.59 82.48±7.25 93.6±11.8对照组 49.54±10.32 72.88±8.09 91.9±10.5 P 值 0.00 0.04 ＞ 0.99

表4 两组患者术后不同时间点下肢肿胀率比较 ( n = 50，% )Tab.4 Lower limb swelling rate at different time points after TKA in the two groups ( n = 50, % )

表5 两组患者术后 1 天、3 天失血量、血红蛋白下降值、输血率 ( ±s，n = 50 )Tab.5 Blood loss, hemoglobin decrease and blood transfusion rate of the two groups at 1d and 3d after TKA ( ± s, n = 50 )

表5 两组患者术后 1 天、3 天失血量、血红蛋白下降值、输血率 ( ±s，n = 50 )Tab.5 Blood loss, hemoglobin decrease and blood transfusion rate of the two groups at 1d and 3d after TKA ( ± s, n = 50 )

组别 总失血量 ( ml ) 血红蛋白下降值 ( g / L ) 输血率 ( % ) 术后 1 天 术后 3 天 术后 1 天 术后 3 天试验组343.7± 73.2 656.0±271.2 7.8±5.9 14.3±14.7 3 / 6对照组657.3±107.41012.0±284.6 10.2±4.8 18.7±12.6 5 / 10 t 值 -14.110 8.230 1.670 2.350 χ2 = 1.38 P 值 0.003 ＜ 0.001 0.038 0.028 0.26

图2 两组术后疼痛目测类比评分的比较Fig.2 Comparison of postoperative VAS between the two groups

二、围术期失血量及术后并发症

术后 1 天、3 天时计算所得的总失血量试验组均少于对照组，差异有统计学意义 (P＜ 0.05 )，而术后 1 天、3 天的血红蛋白下降值试验组也均 ＜ 对照组，差异有统计学意义 (P＜ 0.05 )。试验组 3 例行输血治疗，对照组 5 例行输血治疗，虽然试验组在输血率方面低于对照组，差异无统计学意义 (P＞ 0.05 )。患者在术后 5 天复查下肢静脉超声时，两组均有 3 例肌间静脉血栓形成，经过皮下注射低分子量肝素钙 4000 IU 2 次 / 天强化抗凝治疗后，复查下肢静脉超声示血栓消失。两组均未出现手术切口感染、需要外科处理的严重关节腔血肿等并发症。

讨 论

TKA 对重度骨关节炎来说已经成为世界上公认的最有效和安全的治疗方法，由于手术切口显露广泛，需要充分松解关节囊，对股骨、胫骨多平面截骨，术后疼痛及失血已经成为患者及关节外科医师最为关注的问题之一[2,15-16]。为了提高患者满意度，越来越多的学者开始注重术后快速康复。一项 9936 例关节置换患者的系统回顾性研究表明，试验组采用模式 ( 4205 例 )，对照组采用传统非 ERAS 模式 ( 5731 例 )，试验组相较于对照组，其患者在术后切口感染等并发症的发生率显著低于对照组，同时患者在术后失血、输血率、疼痛功能评分、膝关节活动度等方面也优于对照组，且不增加术后 30 天内再入院率[17]。近年来西安交通大学附属红会医院关节病医院引入了 EARS 理念，通过与手术麻醉科、临床药学科等多学科协作，将其理念广泛应用于人工关节置换围术期，得到了十分满意的效果。而多模式镇痛对于 TKA 来说是非常重要的一个环节，但是最佳的多模式镇痛方案尚未达成共识[18]。鸡尾酒疗法做为 TKA 术后快速康复的重要组成部分，起着不可忽视的作用[19]。

鸡尾酒疗法的药物配伍方案及使用方法有很多种，目前尚无统一标准[20]。配伍方案通常以局麻药为主，可联用糖皮质激素、肾上腺素、阿片类镇痛药等，而大量研究也表明氨甲环酸静脉、局部联合使用对失血量的影响好于单一用药，且不增加下肢静脉血栓等发生的风险[21-22]。氨甲环酸现在已广泛应用于人工关节置换术中，其有效性及安全性已经得到大家的认可[23]，在关节腔内局部使用氨甲环酸可以在出血部位达到更高的药物浓度，更加有效的达到止血的目的[24]。使用止血带引起的缺血再灌注损伤及股四头肌痉挛产生了大量的炎性介质，这也是 TKA 术后剧烈疼痛的原因之一。有研究表明，氨甲环酸可以降低术后 C-反应蛋白及白介素 6 的产生，从而减轻术后局部炎症反应，间接的产生缓解疼痛的作用，同时还可以有效的减少膝关节术后局部肿胀症状[25]。罗哌卡因活性长，并伴有较少的心脏和中枢神经系统的毒性，在使用后 20～30 min 可以达到最大的药物浓度，作用于关节腔内可以有效缓解术后疼痛并增加膝关节早期活动度[26]。但是罗哌卡因在使用时应避免直接注入血管或髓腔内，从而发生局麻药物中毒[27]，这也是本研究为何选择鸡尾酒溶液灌注而非关节局部注射的原因之一。本研究鸡尾酒配方中选用的糖皮质激素为复方倍他米松，它的有效成分为二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸钠。可溶性的倍他米松磷酸钠在注射后可快速吸收并起效，而微溶性的二丙酸倍他米松可缓慢产生作用，从而延长药物作用时间。肾上腺素通过局部收缩微小血管，起到减少出血，减缓药物吸收，延长药物时间的作用。Gasparini 等[28]于 TKA 手术结束前在关节腔内注射 1∶200 000 浓度肾上腺素，在术后失血量、血红蛋白下降值、红细胞压积下降值及异体输血例数方面均较对照组显著减少。在使用时不仅应避免在皮下局部使用造成皮肤坏死，更要注意在同一部位注射过量而导致组织坏死，后者往往被术者所忽视。

对于鸡尾酒溶液用法的研究，目前以关节腔内局部注射较多，而单纯关节腔内灌注疗法的研究较少。相较于关节腔内局部注射，关节腔内灌注有着多项优势。本研究中试验组手术时长比对照组短，虽然无统计学意义，但本方法操作简便，镇痛及止血效果切实有效，在关节囊缝合关闭后在髌上切口部位穿刺至髌上囊，抽吸关节内残余血液及气体，推入鸡尾酒溶液即可，而关节内局部浸润注射，尤其在后关节囊操作时，容易造成血管、神经及膝关节周围韧带的损伤，也可避免药物直接注射入血管，造成局麻药物中毒[27]，同时可检查关节囊是否完全严密缝合，有无渗液。本研究在关节腔内常规不放置引流管，结合关节腔内灌注鸡尾酒溶液和术后加压包扎，可以在安全的前提下适当提高膝关节置换术后关节腔内的局部压力，由于血肿压迫填塞理论[29]，起到减少术后失血、减轻肢体肿胀的效果。患者也因为没有引流管，减少了护理的难度并提高了患者满意度，同时这种方法不会增加术后严重血肿、伤口愈合不良及感染等并发症。

本研究结果显示两组的膝关节静态下疼痛目测类比评分均在 TKA 术后 24 h 达到最高峰，考虑同股神经阻滞麻醉效果逐渐减弱有关。试验组在术后 6 h、12 h、24 h 膝关节静态下疼痛目测类比评分均低于对照组，差异有显著统计学意义，而在术后 48～72 h 内虽然试验组的疼痛目测类比评分均低于对照组，但差异无统计学意义。说明鸡尾酒灌注疗法在 TKA 术后早期镇痛方面有显著的效果。而试验组术后 24 h 及 48 h 的膝关节最大屈曲角度显著大于对照组，也进一步证实了鸡尾酒灌注疗法在 TKA 术后早期功能锻炼及镇痛效果的积极意义。随着鸡尾酒药物的的代谢，镇痛效果的逐渐减弱，两组的活动度表现无显著差异。相较于浸润注射，灌注鸡尾酒可在关节腔内持续存在且吸收缓慢，从而能达到更为长久的镇痛效果[26]。

在术后失血方面，试验组术后 1 天及 3 天通过计算所得的失血量及血红蛋白下降值均显著低于对照组，证实了氨甲环酸静脉与局部联合运用对 TKA 术后失血量的影响好于单一静脉滴注氨甲环酸。同时试验组的输血率也低于对照组，虽然没有显著差异，但这可能同样本量较小等因素有关。有相关研究表明 TKA 术后发生纤维蛋白溶解亢进的高峰在术后 6 h[30]，而静脉及局部应用氨甲环酸的半衰期约为 3 h，故笔者在术后 3 h 追加静滴氨甲环酸 0.5 g，多次少量静脉给药相较于一次性给药能更好的维持有效血药浓度，抑制纤维蛋白溶解，更安全有效的减少 TKA 术后围术期的失血量。两组在术后下肢静脉血栓、手术伤口感染等并发症的发生率无显著差异，也进一步说明了此种给药方式的安全性。

为了保证试验的准确性，本研究为前瞻性双盲随机对照研究，患者对试验分组不知情，术前及术后指标评估、记录均为同一名医师完成，该医师未参与手术且对分组不知情。为排除熟练程度、操作习惯等术者因素的干扰，手术均由同一组高年资医师完成。本研究有如下局限性：( 1 ) 鸡尾酒配方所选用的药物为罗哌卡因 + 复方倍他米松 + 肾上腺 素 + 氨甲环酸，可能与其它研究的配方不同。部分研究中为了达到更好的镇痛效果应用了吗啡或芬太尼等阿片类药物，但是此类药物在国内属于麻醉类管制药品，研究难以开展；( 2 ) 每组样本量仅 50 例，样本量较少，易受偶然因素影响的可能性较大；( 3 ) 本研究未对术后进行膝关节功能评分等评价，但鸡尾酒灌注疗法毕竟是术后短期的镇痛治疗，对于膝关节远期功能及活动不会产生太大影响；( 4 ) 仅在术后 5 天复查下肢静脉超声，可能漏掉 5 天后血栓形成的患者，但是随着术后患者量的逐渐增加，并配合口服利伐沙班片抗凝治疗，下肢静脉血栓形成的风险较低。

综上所述，关节腔灌注鸡尾酒联合氨甲环酸的治疗方式，能够有效缓解 TKA 术后患者早期疼痛，减少围术期失血量，且未增加相关并发症的风险，同时该方法操作简单，值得在临床上推广应用。