二期翻修术治疗膝关节真菌性假体周围感染的疗效分析

吴凌霄 于洋 谭俊 江旭 许建中

随着人口老龄化程度逐年增高，膝关节骨性关节炎的发生率也随之增加[1]。全膝关节置换术 ( total joint arthroplasty，TKA ) 是广受认可的治疗终末期膝关节骨性关节炎的有效治疗方案，近年来接受 TKA 的患者人数逐年增多，按照目前增速，预计 2030 年全球接受 TKA 患者将达到 348 万例[2]。假体周围感染 ( periprosthetic joint infection，PJI ) 是导致 TKA 失败的最主要原因[3]。PJI 会造成患者关节局部解剖结构的严重破坏，对关节功能和患者整体健康状况产生破坏性影响，降低患者的生活质量甚至威胁生命。临床上最常见引起 PJI 的病原体是革兰氏阳性细菌，真菌性 PJI 则少见，在全部 PJI 患者中占比不足 1%[4]。但与细菌性感染相比真菌性 PJI 复发率、致残率、病死率均较高，早期诊断困难，没有统一的治疗标准，治疗困难，对医疗系统及患者造成的负担也日益加重[5]。另外，真菌生物膜与细菌生物膜相比有着更加复杂的结构，会加重真菌耐药性使其治疗更加困难[6]。以往报道有关真菌性 PJI 治疗方案包括单纯药物治疗，保留假体清创术，一期翻修手术和二期翻修手术[7]，二期翻修术包括一阶段旷置术和二阶段翻修术，其中一阶段旷置术旨在移除关节假体，彻底清除感染、坏死组织，植入负载抗菌药物的临时间隔器。一阶段旷置术后旷置期内全身应用抗真菌药物，待患者感染症状消失，炎性指标稳定后，行二阶段翻修手术，植入全新关节假体。但手术方案、局部抗生素载体的选择以及二期翻修术中旷置期的长短等仍存在争议[8-9]。因此，笔者想对采用二期翻修手术治疗膝关节真菌性 PJI 进行疗效分析，研究其是否能获得满意的感染控制率、是否能够恢复患者患侧关节功能，并且描述膝关节真菌性 PJI 患者临床特征，结合已报道文献，提高对膝关节真菌性 PJI 的认识。

本研究回顾分析 2015 年 5 月至 2020 年 8 月，我院骨科收治的 14 例 TKA 术后真菌性 PJI 患者资料，所有患者均接受二期翻修术治疗，描述其基本临床特征，评估其一阶段旷置术前以及末次随访时的炎症指标、关节活动度、功能评分，旨在对二期翻修手术方案治疗真菌性 PJI 进行疗效分析。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 依据美国肌肉骨骼感染病学会诊断标准[10]确诊为膝关节真菌性 PJI 者；( 2 ) 接受一阶段膝关节旷置手术，且待感染控制后再次行二阶段翻修的二期翻修手术治疗者；( 3 ) 病例资料详实，随访数据完整者。

2. 排除标准：( 1 ) 因各种原因拒绝继续进行二阶段翻修者；( 2 ) 存在严重心脑血管疾病或凝血功能障碍不能耐受手术者。

二、一般资料

本组共纳入 14 例，男 5 例，女 9 例；年龄 60～86 岁，平均 70.8 岁。统计患者体质量指数 ( body mass index，BMI )、血清 C-反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP )、血清红细胞沉降率 ( erythrocyte sedimentation rate，ESR )，患病部位，共患病情况、及关节液培养结果与耐药情况等。

本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准 ( 2021-KY-1021-002 )，所有患者均签署知情同意书。

三、治疗方案

1. 一阶段旷置术手术方案：术前配制硫酸钙缓释系统，使用 100 mg 两性霉素 B 和 1.0 g 万古霉素混入 5 cc 硫酸钙粉料 ( 英国白赛公司，5 g / 包 ) 搅拌混合均匀后压入直径 4.8 mm 半球形空腔模具中固化 15 min，取出备用。全身麻醉后，取仰卧位，常规消毒铺巾，经原 TKA 切口，行髌旁内侧入路切开皮肤及各层组织，充分显露膝关节，取假体周围炎性肉芽组织和脓液送细菌培养和冰冻切片病理学检查。探查原胫骨平台及股骨髁固定牢固情况，切除病变滑膜组织及感染坏死组织，松解关节腔内增生瘢痕组织后，用翻修工具先行取出聚乙烯垫片，其后取出股骨及胫骨平台假体，彻底清除残留骨水泥及感染组织后，依次使用 3% 过氧化氢、稀释碘伏水、氟康唑注射液和生理盐水反复冲洗关节腔。重铺无菌单，更换手术器械、手套和手术衣后，使用骨水泥面团晚期常规固定全新股骨髁假体，置入聚乙烯垫片，垫片与平台之间填充骨水泥至伸直位，保持关节稳定。测量关节活动度，下肢力线及髌骨轨迹，评估关节功能和垫片稳定性后，使用生理盐水反复冲洗关节腔并将制备好的硫酸钙抗生素颗粒植入关节腔内，依次缝合关闭切口加压包扎。

2. 二阶段翻修手术方案：患者全身麻醉后，取仰卧位，常规消毒铺巾，经原 TKA 切口，行髌旁内侧入路切开皮肤及各层组织，充分暴露膝关节。术中取关节液送细菌培养并取间隔器周围组织送快速冰冻切片镜检。取出间隔器和股骨髁假体，彻底清除增生组织和骨水泥，依次使用双氧水、碘伏水、氟康唑注射液和生理盐水反复冲洗关节腔，置入髁限制型假体 ( 爱康 ACCK )，测量关节活动度，下肢力线及髌骨轨迹，评估关节功能和垫片稳定性后，使用生理盐水反复冲洗关节腔并将制备好的硫酸钙抗生素颗粒 ( 100 mg 两性霉素 B 和 1.0 g 万古霉素混入 5 cc 硫酸钙粉料 ) 置入关节腔内，依次缝合关闭切口加压包扎。

3. 围术期和术后管理：术中、术后 3 h、6 h 各静脉滴注氨甲环酸 1.0 g。术后 6 h 松解加压包扎为普通包扎，视伤口渗出状况术后 4 天解除包扎更换为普通敷贴覆盖。术后 8 h 皮下注射 2.5 mg 磺达肝葵钠抗凝。术后 1 天床上行足泵锻炼、直腿抬高和主动屈膝锻炼等，创面不在渗出后 3～5 天开始部分负重锻炼。

旷置期全身应用抗生素的时长视患者感染控制情况而定，一般为静脉用药 6～10 周，改口服至术后 12 周。具体抗生素药物的选择要依据药敏结果而定，本研究中选用的抗生素药物包括氟康唑、伊曲康唑、头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、亚胺培南等。待患者伤口愈合良好、感染症状消退，血炎症指标正常或接近正常且稳定方可出院，出院后每周复查血常规、CRP 和 ESR，若停止全身抗生素药物使用后连续 3 周血清炎症指标正常，且无感染相关症状则可以考虑进行二阶段翻修手术。二阶段翻修术后，根据药敏试验结果，静脉注射敏感抗生素 6 周后，改口服至术后 12 周。

四、疗效观察

感染控制的定义：( 1 ) 二阶段翻修术中培养以及宏基因二代测序结果为阴性；( 2 ) 患者二阶段翻修术后停止全身使用抗生素后随访半年期间无临床感染症状，血炎症指标正常，影像学检查无感染 征象。

患者于术后 6 周、6 个月、12 个月各随访 1 次，之后每年定期随访。记录患者血炎症指标、关节活动度 ( range of motion，ROM )、美国膝关节协会评分 ( Knee Society Score，KSS )、美国特种外科医院 ( the Hospital for Special Surgery，HSS ) 膝关节评分以及影像学检查结果。

五、统计学处理

采用 IBM SPSS 22.0 统计学软件，计量资料首先使用 Shapiro-Wilk 进行正态性及方差齐性检验，服从正态分布且方差齐性的连续变量采用±s表示，旷置术前与末次随访时 ROM、KSS、HSS 膝关节评分对比采用t检验。P＜ 0.05 认为差异有统计学 意义。

结 果

一、基本情况

本研究共纳入 14 例，其中男 5 例，女 9 例。年龄 60～86 岁，平均 70.8 岁，BMI 21.8～28.1，平均 24.2。合并高血压 8 例、糖尿病 4 例、冠心病 1 例。患者初次 TKA 术后到确诊真菌 PJI 的间隔时间为 0～84 个月，平均 16.4 个月。所有患者均有局部疼痛、红、肿或皮温升高等临床症状。患者术前血清炎症指标中 CRP 平均 58.5 mg / L ( 12～176 mg / L )、ESR 平均 51.6 mm / h ( 12～104 mm / h ) ( 表 1 )。

表1 患者基本情况及临床特征Tab.1 Basic information and clinical characteristics of patients

二、微生物培养结果

所有患者术中取样培养结果及耐药情况见表 2。其中近平滑念珠菌 7 例 ( 50.0% )，白色念珠菌 3 例 ( 21.4% )，产脘念珠菌 1 例 ( 7.1% )，克柔念珠菌 1 例 ( 7.1% )，产脘假丝酵母菌 1 例 ( 7.1% )，角膜假丝酵母菌 1 例 ( 7.1% )。培养结果与以往报道相符，念珠菌属是导致真菌性 PJI 的最主要菌种[11-12]。

表2 一期旷置术术中组织细菌培养及药敏试验结果Tab.2 The results of intraoperative culture of bacteria and drug allergy

三、临床评估结果

14 例随访 12～74 个月，平均 35.6 个月，12 例 ( 85.7% ) 二期翻修后感染未复发，1 例白色念珠菌感染者二阶段翻修术后 1 年复发，病原菌检测与第一次相符，均为白色念珠菌，经过多次全身抗真菌药物治疗后，感染得到控制，末次随访时未见感染复发迹象。1 例二阶段翻修术后 3 个月感染复发，关节液培养结果为表皮葡萄球菌，全身应用抗生素治疗后感染得到控制。1 例 ( 7.1% ) 近平滑念珠菌感染者在旷置期内感染复发，后行关节镜下膝关节清理术治疗，感染得到控制，二阶段翻修术后未见感染复发。14 例 ROM 由旷置术前的 ( 68.4±8.1 ) ° 提高至末次随访时 ( 99.6±9.5 ) °；KSS 评分由旷置术前的 ( 37.2±5.0 ) 分提高至末次随访时 ( 82.2±10.3 ) 分；HSS 膝关节评分分别由旷置术前的 ( 357.6±9.4 ) 分提高至末次随访时 ( 81.1±7.5 ) 分 (P＜ 0.05，表 3 )。典型病例影像学资料见图 1。

表3 一阶段旷置术前及末次随访时患者 ROM、KSS、HSS 评分比较 ( ±s，n = 14 )Tab.3 Comparison of ROM, KSS, and HSS scores of patients before the first-stage surgery and at the last follow-up ( ± s, n = 14 )

表3 一阶段旷置术前及末次随访时患者 ROM、KSS、HSS 评分比较 ( ±s，n = 14 )Tab.3 Comparison of ROM, KSS, and HSS scores of patients before the first-stage surgery and at the last follow-up ( ± s, n = 14 )

?

图1 1 例真菌性右侧膝关节 PJI 患者接受二期翻修治疗过程中的影像学资料 a、b：一阶段旷置术前右膝关节正侧位 DR 示：假体松动；c、d：一阶段旷置术后右膝关节正侧位 DR 示：全新植入股骨髁假体位置良好，胫骨平台骨水泥占位器位置良好，见硫酸钙抗生素缓释系统；e、f：二阶段翻修术后右膝关节正侧位 DR 示：右 TKA 术后，假体位置良好。末次随访时该患者右膝无感染复发迹象，炎症指标正常，ROM、KSS 评分、HSS 膝关节评分由一期旷置术前 75°、29 分和 43 分提升至 110°、75 分和 70 分，患者对此治疗结果满意Fig.1 DR of a patient with fungal PJI of the right knee joint during the two-stage revision a - b: DR of the right knee joint ( AP & LAT ) before the first surgery showed that the prosthesis was loosening; c - d: DR of the right knee joint ( AP & LAT ) after the first surgery showed that the newly implanted prosthesis of the femoral condyle was in good position, the tibial plateau bone cement placeholder was in good position, and the calcium sulfate sustained-release system; e - f: DR of the right knee joint ( AP & LAT ) after two-stage revision showed that the position of the prosthesis was good after right TKA. At the last follow-up, the patient’s right knee showed no signs of recurrence of infection, and the inflammatory indexes were normal. The ROM, KSS score, and HSS knee joint score increased from 75°, 29, and 43 before the first surgery to 110°, 75, and 70. And the patient was satisfied with the treatment results

讨 论

PJI 是导致 TKA 失败的最主要原因[3]，其复发率、致残率、病死率高，早期诊断困难，没有统一的治疗标准，既往报道病例不足，给治疗造成了困难。由于真菌 PJI 患者临床表现与细菌 PJI 相似，有时会有混合感染情况出现，所以真菌 PJI 感染的诊断也存在挑战[13]。

一旦诊断出真菌 PJI，可供选择的治疗方案多样[1,7]，包括全身抗真菌药物治疗、单纯清创术、清创术结合关节腔内注射抗真菌药物治疗、一期翻修术以及二期翻修术等。但目前，国际上关于如何治疗真菌 PJI 没有明确的指导方案。查阅以往文献发现，保留假体的清创术、单纯抗真菌治疗不能彻底解决真菌感染问题，这可能是因感染真菌 PJI 者多是老年患者，自身免疫力差，存在多种共患病，也可能是由于真菌生物膜的存在使得抗真菌药物难以到达指定部位，效力下降[6]。真菌生物膜也是导致真菌 PJI 复发的重要原因。

针对 TKA 术后 1 个月内发生的急性 PJI 者，Tande 等[14]推荐使用保留假体的清创手术治疗。但是，本组病例结果表明，真菌 PJI 多为慢性感染，诊断入院时常已经形成生物膜，保留假体清创术难以根治感染，本研究所纳入的患者中，6 例 ( 42.9% ) 患者在外院接受保留假体清创术，感染复发而转入我院接受二期翻修治疗，末次随访时均无感染复发迹象。

一期翻修术治疗真菌性 PJI 失败风险很高。Kuiper 等[12]和辛伟光等[15]的研究表明尽管一期翻修方案对部分 TKA 术后细菌 PJI 的感染控制率尚可，但是对于真菌 PJI 而言不能得到满意结果。

二期翻修通常是真菌性 PJI 的首选治疗方案。真菌常附着于关节假体中，并形成顽固的真菌生物膜，常规清创术和抗真菌药物治疗难以根除[16]，因此一阶段旷置术旨在移除关节假体，彻底清除感染、坏死组织，植入负载抗真菌药物的临时间隔器。一阶段旷置期内全身应用抗真菌药物，待感染控制后，行二阶段翻修手术。随访结果表明，此治疗方案感染复发率低 ( 14.2%，2 / 14 )，术后患者满意度高，关节功能恢复情况满意。但是，此治疗方案仍存在诸多争论。首先旷置期长短未达成共识。以往报道建议 3～6 个月[8]。显然，短的旷置期是造成感染不能根治的原因之一，但是长的旷置期可能会引起关节僵硬和功能障碍，影响患者生活质量。笔者的经验是，旷置期通常需 3～6 个月，保证足量足疗程抗生素使用，待连续多次检测炎性指标正常、且无感染症状时方可考虑行二期翻修手术。

其次，是否局部应用抗真菌药物以及局部应用抗菌药物的方式选择上同样存在争议。Goss 等[9]进行体外实验证明两性霉素 B 骨水泥洗脱特性差，术后 1 周，药物的洗脱量已无法检测。Anagnostakos 等[17]报道抗生素骨水泥无法持续提供足够的局部抗生素浓度，且长期亚治疗浓度的抗生素可能会增加耐药微生物生长的风险。但是，Soriano 等[18]的实验证明，含抗真菌药物的骨水泥在体内的药物释放率远高于体外。Gaston 等[19]和 Deelstra 等[20]使用抗真菌药物骨水泥治疗方案取得了满意的结果，并且在植入抗真菌药物骨水泥后 72 h 仍可以检测到具有临床意义的抗生素洗脱水平。本研究未使用抗生素骨水泥，而是使用了抗真菌药物硫酸钙缓释系统，其具有溶解缓慢，可完全生物降解，刺激骨形成等优 点[21]。同时因为抗真菌药物硫酸钙缓释系统遇体液后硬度变软、1 个月左右可完全吸收，并且此次研究患者治疗前后 ROM、KSS、HSS 评分的显著提升证明了硫酸钙缓释系统不会对关节面造成损伤。值得一提的是，在本研究进行中，门诊发现 1 例行一阶段旷置术后复查患者 ( 此例因不符合纳入标准，未纳入本次研究 )，术后 3 周出院，未遵医嘱自行停止使用全身抗真菌药物，但其感染控制尚可，血炎症指标正常，局部未见感染症状。笔者猜测，一期翻修术彻底的清创加硫酸钙抗生素载体的局部抗真菌药物的治疗有望减少全身抗真菌药物的使用、降低其副作用，缩短旷置期。

在全身抗真菌药物的选择和治疗时间上也未达成共识。目前，真菌 PJI 的治疗上，以往报道中常使用氟康唑、伏立康唑、两性霉素 B 等。关于全身药物的治疗时间上，多建议为一阶段旷置术后进行 6～10 周以及二阶段翻修术后进行 6 个月的全身抗真菌药物治疗[22-24]。基于药敏试验结果的抗真菌药物选择是必须的，本组有 2 例 ( 14.3% ) 药敏结果示伊曲康唑耐药，14 例基于药敏试验结果使用氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、万古霉素等全身抗真菌治疗。

此次研究中患者旷置期平均为 17.6 周 ( 12～ 56 周 )，在一阶段旷置术中，患者均使用全新股骨髁假体和垫片旷置方案，此方案可以最大程度的恢复关节的功能，维持关节的张力，为二阶段翻修手术创造更好的条件。目前，尽管有专家认为全新股骨髁假体和垫片旷置的治疗方案会给患者造成额外的经济负担，增加感染风险，但是此次研究选用价格低廉的全新股骨髁假体、旷置期感染控制率高 ( 92.9%，13 / 14 )、极大地提高患者旷置期生活质量、减轻患者心理负担、提高患者依从性。并且，此次研究所进行的二阶段翻修手术中无一例患者需要行股直肌剪断或胫骨截骨术来暴露关节腔，证明全新股骨髁假体和垫片的旷置方案可以防止关节挛缩，降低二阶段翻修手术操作难度。Kalore 等[25]的研究结果也证实全新股骨髁假体的使用没有增加患者旷置期感染风险，与此次研究结果相符，故一阶段旷置手术中使用全新股骨髁假体和垫片旷置的方案在没有提高感染风险的前提下，为患者旷置期生活质量以及二阶段翻修手术操作上提供收益。

在随访过程中 12 例 ( 85.7% ) 无复发感染。失败病例为二阶段翻修术后 1 年，复发白色念珠菌感染 ( 与初次感染病原体相同 )，可能的原因是该患者出院后未遵医嘱，自行停止口服抗生素。此例患者经过多次全身抗真菌药物治疗后，感染得到控制。 1 例为二阶段翻修术后 3 个月感染复发，其发作与原病原体不同，为表皮葡萄球菌，更换应用敏感抗生素后，感染得到控制，于末次随访时未见感染复发迹象。所以，笔者认为尽管真菌性 PJI 治疗方案多样，但似乎一阶段旷置、二阶段翻修的二期翻修手术是值得推荐的治疗方案。

本次研究存在以下不足：( 1 ) 本研究为回顾性病例研究，未设置对照组，无法与其它治疗方案进行有效对比，存在回顾性偏差；( 2 ) 样本量少，随访时间短；( 3 ) 鉴于随访时间尚短，无法给出针对特定某种病原体的具体治疗方案。

综上所述，TKA 术后真菌性 PJI 发病隐匿，治疗期漫长，经济负担重。本研究结果表明，一阶段全新假体旷置术加二阶段翻修术的二期翻修手术治疗膝关节真菌性 PJI 疗效可靠，关节功能恢复满意。