王枣荷叶调脂汤联合穴位贴敷治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪性肝病疗效及对血清SOD、MDA的影响*

王 倩 安颂歌△ 王文川 郭慈娟 魏 方 展 慧 张国梁

1.安徽省宿州市第一人民医院中医科 (安徽 宿州, 234000) 2.河北省邢台市人民医院中医科 3.安徽中医药大学第一附属医院感染科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又称为相关脂肪性肝病，是以肝细胞脂肪变性为病理特征的一类肝功能损伤综合征[1]，我国城市人口发病率约为15%，是增加糖尿病、心血管疾病和慢性肾病易感性的危险因素[2]，可进展为不可逆转肝病，甚至肝衰竭、肝硬化，危及人类健康[3]。现代医学的治疗以对症保肝、降脂，治疗代谢综合征，改善胰岛素抵抗为主，取得一定的临床效果，但并不能较好地控制该病，且长期用药影响患者依从性[4]。中药有很好的保肝、降脂、逆转肝细胞脂肪变的功效，祖国医学把本病归为“胁痛”“肝癖”等范畴，主要病机特点是痰浊瘀阻于肝脉，多分为肝郁脾虚证、痰瘀互结证和湿热内蕴证等证型[5]，治法当以疏肝健脾、化痰活血益气为主，穴位贴敷是将中药作用于局部皮肤黏膜、穴位、经络而起到补益气血、保肝降酶作用的一种外治疗法[6]。笔者应用王枣荷叶调脂汤联合穴位贴敷对痰瘀互结型NAFLD患者进行临床干预，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020年6月至2021年7月于宿州市第一人民医院及邢台市人民医院就诊的90例痰瘀互结型NAFLD患者以随机数字表法分为两组，每组各45例。治疗组：男28例，女17例；年龄30～64岁，平均(46.24±6.33)岁；病程1～9年，平均(4.62±1.89)年；平均体质量指数(BMI)(29.44±0.43)kg/m2；轻度脂肪肝10例，中度脂肪肝27例，重度脂肪肝8例；并发高血压10例，并发2型糖尿病9例。对照组：男27例，女18例；年龄32～65岁，平均(46.38±5.05)岁；病程2～8年，平均(4.69±1.73)年；平均BMI(29.60±0.49)kg/m2；轻度脂肪肝10例，中度脂肪肝28例，重度脂肪肝7例；并发高血压11例，并发2型糖尿病8例。两组患者在年龄、性别、肝脏超声分级、病程、并发症等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]诊断标准。

1.2.2 中医证型诊断标准 依据《NAFLD的中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]中痰瘀互结证的诊断标准。主症包括：①胁肋疼痛，疼痛性质为刺痛或钝痛；②肝区有形肿块；③面色晦暗或无光泽；④体胖。次症包括：①胸闷或胃脘胀满不适；②多痰、多涎；③饮食不佳或厌油腻；④身体困重，不喜动。舌脉：舌暗或有瘀斑，舌胖大或有齿痕，苔腻，脉弦滑或涩。证型确定：具备主症2项和次症1或2项，参考舌脉象和理化检查。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合NAFLD的中西医诊断标准；②年龄18～70岁；③经肝脏影像学确诊，无饮酒史或乙醇量不超过140 g/周；④病程超过6个月；⑤患者完全知情本研究，自愿参加并签署同意书。排除标准：①长期明确酗酒史，或其他原因导致的脂肪肝，如病毒、药物、豆状核变性等；②对本次研究用药存在过敏症；③单纯性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等；④呼吸不良综合征，或合并有重大疾病、精神疾病，如严重心脏病、肾功能衰竭、脏器肿瘤等其他系统疾病；⑤服用雌激素避孕药等其他影响脂类代谢的药物；⑥妊娠女性。

1.4 治疗方法 两组患者在治疗期间积极治疗原发疾病，严格控制饮食及禁止饮用酒精饮品，适量有氧运动，降压、降糖等常规治疗。对照组患者给予口服降脂药物阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字J20171062)10 mg/次，1次/d；口服胰岛素抵抗类药物盐酸二甲双胍缓释片(天方药业有限公司，国药准字H20031225)0.5 g/次，1次/d，并根据血糖水平调整药物剂量。治疗组患者在对照组患者的基础上给予王枣荷叶调脂汤联合肝脂消穴位贴敷治疗。王枣荷叶调脂汤：王枣子、荷叶、太子参各15 g，丹参、黄芪各20 g，白术12 g、生山楂、神曲、柴胡、虎杖各10 g，黄连3 g，生大黄6 g，水煎取汁约300 ml，每次150 ml，日2次温服。肝脂消穴位贴：按白芥子、大黄各5份，垂盆草10份，吴茱萸、冰片各1份比例组成，将中药混合粉碎，过筛取细末，兑入适量姜汁和白醋调成蚕豆大小颗粒，用穴位贴膜贴敷在丰隆、足三里、神阙穴位上，日1次，每次2～5 h，如皮肤局部灼热、痛痒难忍或有起泡现象，须揭去药膏。(注：住院患者由专科护士负责操作及教授患者穴位贴敷方法，住院患者出院后或门诊患者，由专科护士建立随访微信群，以患者微信短视频打卡的方式监督和指导患者穴位贴敷，确保穴位贴敷疗法的连续性及准确性)两组患者治疗周期均为12周。

1.5 观察指标

1.5.1 生化指标的检测 采用美国强生公司生产的全自动生化仪检测两组患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)指标等血生化指标，同时计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×FINS(U/ml)÷22.5)。采用ELISA法检测两组患者治疗前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等指标，同时观察两组总有效率、肝脏彩超分级、中医证候积分、BMI指数等。

1.5.2 肝脏超声影像评判标准 肝脏超声分为轻、中、重三级，轻度：膈肌和血管边界清晰可见，肝回声散射轻度或无增强，后方回声无衰减；中度：膈肌和肝内血管边界隐约可见，肝回声中度散射增加，伴后方回声轻度衰减；重度：肝回声明显增强，膈肌和肝内血管无法辨认，伴后方回声明显衰减[9]。

1.5.3 疗效判定依据 疗效判定依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]制定(中医证候积分计算公式为：疗效指数=(治疗前的积分-治疗后的积分)÷治疗前的积分×100%，见表1)，分为以下4个等级：①治愈：临床症状消失，肝脏超声正常，血清学指标及中医证候积分改善≥95%；②显效：临床症状明显减轻，肝脏超声减少2个级别，70%≤血清学指标及中医症候积分改善<95%；③有效：临床症状减轻，肝脏超声减少1个级别，30%≤血清学指标及中医证候积分改善<70%；④无效：临床症状及肝脏超声较前无变化或加重，血清学指标及中医证候积分改善<30%(总有效率=治愈率+显效率+有效率)。

表1 中医证候积分表

1.5.4 BMI 参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[11]制定。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后综合疗效比较 对照组45例患者中，治愈、显效、有效、无效分别为7、15、13、10例，总有效率为77.78%；治疗组45例患者中，治愈、显效、有效、无效分别为14、22、7、2例，总有效率为95.56%，治疗组临床总有效率显著优于对照组(P<0.01)。

2.2 两组患者治疗前后肝脏超声影像变化情况 对照组45例患者中，治愈、显效、有效、无效分别为9、16、13、7例，总有效率为84.44%；治疗组45例患者中，治愈、显效、有效、无效分别为18、15、9、3例，总有效率为93.33%，治疗组患者肝脏超声总有效率优于对照组(P<0.01)。

2.3 两组患者治疗前后患者中医证候总积分、BMI、HOMA-IR情况 见表2。

表2 治疗后患者中医证候积分及BMI比较

2.4 两组患者治疗前后ALT、AST、TC、TG水平比较 见表3。

表3 治疗前后两组患者ALT、AST、TC、TG水平比较

2.5 两组患者治疗前后SOD、MDA水平比较 见表4。

表4 治疗前后两组患者SOD、MDA水平比较

2.6 不良反应 在治疗过程中，对照组患者有3例出现上腹部不适，不良反应率为6.67%(3/45)。治疗组2例患者口服中药后出现大便溏泻，2例患者穴位贴敷后出现水泡，不良反应率为8.89%(4/45)。两组患者不良反应程度均较轻，未影响临床试验，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨论

中医认为，NAFLD病位在肝，涉及脾、肾，由饮食不节、情志不舒等因素导致气滞、瘀血、痰浊等有形之邪内生，痹阻肝络，遂成此病。组方采用王枣子、荷叶共为君药，能清肝之郁热、脾之湿热，使得肝气得舒、脾气健运，其中王枣子是安徽省宿州市特有的药食两用香菜茶属植物，素有“是疮不是疮，三碗王枣汤”的传说，多用于治疗急性肝炎，本研究结果显示可有效增加患者血清SOD水平、降低MDA水平，有抗氧化、抗炎性反应的功效[12]。黄芪、太子参、丹参、白术共为臣药，参芪长于气虚无力所致血淤，使痰瘀化而有力，丹参活血化瘀，合用可滋养肝血，养血而不壅滞，气旺血畅；配合白术健运中州，中州健则运化湿浊，共奏活血消痰之功。佐药山楂、神曲药食同源，既可消食降脂，又能行气散瘀。柴胡、虎杖、黄连为使既可升清降浊，又可疏肝解郁，使得肝郁得伸，气机调畅，痰不自凝。大黄荡涤肠胃，痰湿、瘀血得以出路，既助王枣、荷叶、黄连、白术湿热得泻，又增丹参活血祛瘀生新之效，为全方之调和。穴位贴敷佐以垂盆草再增清热利湿之功，白芥子、姜汁发挥行气祛痰作用，冰片、吴茱萸辛香走窜引诸药透皮吸收，均为引经药。丰隆穴为祛痰要穴，有除湿祛痰的效果，足三里为足阳明胃经合穴，有“肚腹三里留”之称，两穴配合共奏扶正祛邪之功效。以上诸药相配，攻补兼施，既能健脾渗湿，又可化痰祛瘀，临床上也常用于治疗脾虚湿盛、痰瘀互结型肥胖、糖尿病及代谢综合征。NAFLD主要发病机制为“二次打击”学说[13]，高脂饮食或肥胖造成脂肪在体内大量蓄积，干扰了能量代谢，导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症的发生，致使大量游离脂肪酸在肝脏内合成TG，造成肝细胞脂肪变性，进而引起氧化应激及炎性反应而形成了“二次打击”[14]，因此减少肝脏中脂肪蓄积的同时减轻机体内氧化应激及炎性反应对缓解NAFLD患者肝脏病理损伤有着重要的意义[15]。二甲双胍能缓解胰岛素抵抗，提高外周组织对葡萄糖的摄取及利用，有抗脂肪酸氧化的作用，但作用有限[16，17]。阿托伐他汀可纠正体内血脂异常，减少肝内脂质物质的蓄积，促使患者肝功能进一步改善[18，19]。本研究显示，对照组患者治疗后ALT、AST、TG、TC等指标较治疗前改善，却在降低HOMA-IR指数方面作用有限，与上述研究一致，且ALT、AST、TG、TC指标改善幅度较治疗组小。两组患者治疗后SOD水平高于治疗前水平、MDA水平低于治疗前水平，且治疗组优于对照组，表明王枣荷叶调脂汤联合穴位贴敷具有缓解氧化应激、改善炎症反应等作用，与二甲双胍在抗脂肪酸氧化方面有协同作用。

综上所述，应用王枣荷叶调脂汤联合穴位贴敷在临床症状及体征改善中优于单纯应用常规治疗，改善了NAFLD患者胁肋疼痛、脘腹胀满、食少纳呆、倦怠乏力等症状。从NAFLD的发病机制来讲，王枣荷叶调脂汤联合穴位贴敷不仅能缓解糖脂代谢障碍造成的脂类沉积、胰岛素抵抗，同时还能减轻脂质过氧化造成的氧化应激反应及炎症反应，后续可从组学研究层面进一步实验研究王枣荷叶调脂汤治疗NAFLD的机制及通路。本研究存在一定的不足，如样本量较少、未长期随访等，结果可能存在偏倚，并且无法有效评价NAFLD的长期疗效，后续将着手改善不足以获得更为准确的数据。