不同时间节点aEEG监测对HIE远期神经预后的评估价值*

黄 萍，陶美姣

(广西医学科学院/广西壮族自治区人民医院儿科，南宁 530001)

随着我国新生儿窒息复苏术在各级医院的推广普及和技术精进，越来越多的新生儿得以被拯救，但由于窒息引起的继发性脑损伤发生率也有明显的升高趋势。围生期窒息导致的缺氧缺血性损伤被称之为新生儿缺氧缺血性脑病(HIE),是全世界范围内新生儿围生期死亡和后期神经发育异常的主要原因。目前，除了依据临床症状结合神经影像学检查做出诊断外，越来越多的证据证明，振幅整合脑电图(aEEG)监测能更好地明确HIE的病情分度并预测神经结局[1-2]。国内的研究多数集中在出生后某个时间片段aEEG背景活动与病情分度、短期预后的相关性上，得出的结论为重度异常aEEG与神经不良预后结局呈正相关[3-4]。而国外研究则发现，部分重度异常aEEG患儿随访至2岁神经预后良好[5-6]，提示片段性aEEG背景活动不一定能够作为单独预测HIE远期预后的可靠指标。本研究采集生后2～72 h的aEEG数据，分为2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4个不同时间节点组和背景模式演变组，研究不同时间节点aEEG单一背景活动分类及aEEG背景模式演变对足月HIE患儿远期不良神经预后的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年9月在本院新生儿重症监护室住院治疗的足月HIE患儿55例，记录aEEG数据并随访至出生后15月龄的神经行为发育指标。纳入标准：(1)HIE的诊断符合2006年中华医学会儿科学分会新生儿学组关于该病的诊断标准及分度标准；(2)出生时胎龄≥37周且<42周。排除标准：(1)早产或过期产儿；(2)合并因其他疾病而诱发脑损伤或脑功能异常者；(3)伴有遗传代谢性或先天性因素引起的脑损伤；(4)病例资料缺失及无法随访者。所有纳入病例均经医院医学伦理委员会批准，患者家属知情并签署知情同意书。

1.2 方法

采用意大利EB-Neuro公司生产的Galileo NeMus2+型脑功能监护仪，对所有研究对象出生后2～72 h进行aEEG持续监测。按照国际10/20系统放置法，选取导联中对缺氧缺血部位敏感的C3-P3及C4-P4双极导联作为信号采集点，避开头颅血肿、产瘤等部位引起的假性不对称图形，确保两电极间距离为75 mm，记录参数：敏感度7 μV/mm，低频滤波0.5 Hz，高频滤波50 Hz，时间分辨率30 s/p。阅图由本院新生儿临床医师及具备儿童电生理资质的脑电图医师依次完成，脑电图结论存在争议时剔除该病例。aEEG背景活动分类[(1)～(5)]及模式演变[(6)～(9)]的判读根据中华医学会儿科学分会新生儿学组提出的标准，分为以下9个类型[7]。(1)连续图形(C)：下边界振幅波动在5～10 μV，上边界振幅波动在10～25 μV；(2)不连续图形(DC):下边界<5 μV，上边界>10 μV；(3)持续性低电压(CLV)：边界基本维持在5～10 μV；(4)爆发-抑制(BS)：下边界恒定在0～1(2)μV，暴发振幅>25 μV;(5)电静息(FT)：振幅<5 μV；(6)由DC演变为C(CN);(7)由C/DC演变为重度异常图形(PTS);(8)由重度异常背景演变为C/DC(IWN)；(9)持续重度异常图形(PS)[8]。aEEG判读标准为：(1)正常，C不伴惊厥；(2)轻度异常，C伴惊厥，DC伴或不伴惊厥；(3)重度异常，CLV、BS、FT伴或不伴惊厥。

1.3 神经发育结局的评估标准

所有研究对象均定期儿童神经专科门诊随访至15月龄，随访内容包括体格发育、Amil-Tison神经运动测定和盖泽尔发育量表(GDS)。本研究远期神经预后判断标准为：预后好，存活患儿无智力缺陷、癫痫等神经系统异常，发育商≥75分；预后差，发育商<75或死亡。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组HIE患儿基本资料比较

本研究最初选择符合条件的55例足月HIE患儿纳入研究，最终剔除9例患儿，原因包括：aEEG记录数据不可用者2例；aEEG结果判读意见无法统一1例；未能在生后2 h内进行aEEG检查者1例；失访患儿5例。最终，剩余46例患儿，分为预后好的观察组32例，预后差的对照组14例(其中72 h内死亡1例)。2组间性别、胎龄、出生体重、生产方式等比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组患儿基本资料比较

2.2 不同时间节点aEEG单一背景活动分类及背景模式演变的判断准确度比较

若背景分类在时间节点内有改变者，以该节点内所包含的大部分图形作为判读标准。经诊断试验评价分析显示，不同时间节点aEEG单一背景活动分类、aEEG背景模式演变与远期神经结局存在统计学差异(P<0.05)，其中aEEG背景模式演变组LR值最高；时间节点组中>24～48 h组LR值最高，见表2、3。

表2 两组不同时间节点aEEG背景活动分类例数统计(n)

表3 两组aEEG背景模式演变例数统计(n)

2.3 不同时间节点aEEG单一背景活动分类及背景模式演变对HIE远期预后不良的价值

以2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h组aEEG单一背景活动分类及背景模式演变结果作为检验变量，以预后情况作为二分类变量，各组对应的曲线下面积(AUC)及95%置信区间(CI)分别为0.609(95%CI=0.455～0.762)，0.652(95%CI=0.508～0.796)，0.671(95%CI=0.525～0.816)，0.660(95%CI=0.512～0.807)，0.800(95%CI=0.677～0.922)。虽然生后各时间节点aEEG所对应的AUC都大于0.55，但只有背景模式演变组AUC大于0.75，表明虽然各组对HIE预后不良的预测均有一定价值，但只有aEEG背景模式演变在预测HIE远期预后不良有更可靠的价值。

3 讨 论

关于aEEG用于评估新生儿脑损伤，最早可追溯至二十世纪80年代。回顾近10年的aEEG发展史，不难发现，aEEG监测因其操作简便、易分析、早期即可床边无创式连续监测等优点，已广泛应用于诊断及评价早产儿脑发育成熟度、新生儿惊厥、脑室内出血/梗死、代谢性脑病等诸多领域，并得到普遍认可。目前，已有大量研究证实，aEEG对HIE神经结局预测有较高的敏感度及特异度。李花等[9]收集了86例足月HIE患儿出生后6～12 h的aEEG数据，并与其18月龄时的神经学预后进行相关性分析。结果显示，aEEG异常分度与神经不良预后相关性较强(r=0.71、Se=84.4%、Sp=97.6%)。但也有学者得出了不同的结论。HENDRIK等[10]持续监测重度窒息新生儿72 h的aEEG情况，发现出生后12 h aEEG背景活动与2岁时预后相关性明显降低(r=0.47、Se=48%、Sp=87%)。一项包含160例足月HIE患儿的大样本研究显示，即使出生后早期aEEG背景活动为CLV甚至FT的重度HIE患儿，若能在24 h内恢复为连续性背景活动，这部分患儿中61%神经预后正常或仅有轻度残疾[11]。另有研究指出，通过神经行为检查手段而非单纯依靠aEEG评估HIE预后，可为临床带来更加可靠的预测价值[12]。因此推测，单纯监测出生后早期aEEG会降低对HIE患儿预后的判断能力。目前，国内研究大多选取时间片段性aEEG背景异常分度来预测HIE患儿的短期神经预后，忽略了动态变化的aEEG背景模式演变对于预测准确度的影响。本研究选取2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4个不同时间节点aEEG单一背景活动分类，以及出生后2～72 h aEEG背景模式演变共5种分组，探讨不同时间节点aEEG单一背景活动分类和aEEG背景模式演变对足月HIE患儿远期不良神经预后的预测价值。本研究时间节点分段依据如下。(1)窒息所致的第1个脑损伤高峰于缺氧缺血后6～8 h出现，>12～24 h到达第2个高峰[13]；当前文献的争议点集中在生后早期(24 h内)的aEEG异常率是否可作为预测HIE不良预后的独立指标。(2)生后第2个24 h开始进入HIE的缺血再灌注期，这一阶段虽然有神经元坏死和细胞凋亡，但是很多HIE的治疗手段例如压低温疗法和脑保护措施已经开始实施，且在患儿机体达到一个相对稳定的状态，该时间节点监测到的aEEG结果是否会影响HIE预后判断的准确度值得关注。(3)生后第3个24 h是否还存在HIE神经症状是临床区分HIE轻重度的主要标准，但由于临床诊断具有延迟性，几乎很少有研究对该时间节点的aEEG数据与预后关系进行统计学分析。KOSKELA等[14]研究发现，对于曾经接受亚低温疗法的HIE患儿而言，生后72 h左右的aEEG背景异常分度会带来最大的阳性预测值(95.7%)及LR(24.0)。我国新生儿aEEG专家共识明确指出，具有脑病症状和/或脑电图持续异常者应最少监测72 h[7]。

以往已有诸多研究证实，依靠不同时间节点内aEEG单一背景分类评估HIE预后有显著优越性，但本研究系将aEEG随时间演变作为一个连续整体进行评估的研究，并引入背景模式演变的分类和定义。本研究结果显示，各时间节点aEEG背景活动分度与HIE远期预后均有相关性(P<0.05)，且通过比较LR发现背景模式演变比任何时间节点的单一背景活动分度带来的预测准确度更高(LR=25.44，P<0.001)，预测能力最佳，ROC曲线下面积最大(AUC=0.80)。这与ELIZABETH等[8]的研究结果相似，说明aEEG的趋势变化可能比单个时间段的监测结果更具指导意义。近期国外一项研究显示，动态监测aEEG与临床症状相结合有助于预后风险的评估[15]。因为动态监测aEEG除了有助于评估患儿预后外，也在一定程度上反映了实时治疗方案对目前病情控制的有效程度。本研究结果还显示，在不同的时间节点组中，>24～48 h组的aEEG结果预测准确度最高。HENDRIK等[10]研究发现，在常温治疗的HIE患儿中，出生后24～36 h异常aEEG对预后不良的预测值最大。俞赟等[16]研究也表明，这一时期的睡眠觉醒周期(SWC)预测足月窒息新生儿发育商异常的特异度(87.5%)及阴性预测值(89.1%)较高。综合以上资料可以得出，48 h左右的aEEG结果对预后估算的价值略高于出生后早期。

在本研究中，aEEG背景模式演变CN所占的比例最高(31.25%)，其次为C(15.63%)，这两种模式普遍预后较好。而背景模式演变PTS、IWN、PS预后较差，这与国外的研究结果相符[17]。本研究中，1例重度HIE患儿从监测初始至生后8.4 h为CLV，在生后12.2 h转变为DC，生后21.5 h转为C，并在生后30.6 h出现SWC，最终预后良好。而另一案例监测至死亡时间(生后42.6 h)表现为BS转为FT。说明任何一种脑电背景分度与预后的相关性均与监测时间有关。生后6 h内aEEG正常及轻度异常者神经预后良好。但是，生后6 h内重度异常的aEEG并非预后不良的独立因素[18]。有研究指出，生后早期背景活动为BS者(25例)，其中近半数在24 h内转为连续性图形，随访至18月龄时有2例有轻度残疾，4例正常。而BS持续24 h无变化者多在新生儿期死亡或虽存活但有严重残疾[19]。另一项研究发现，某些早期重度异常aEEG在出生后24 h内背景改善者，在2岁时也可预后良好，可见远期预后与aEEG改善速度有一定关系[20]。ELIZABETH等[8]证实，背景模式的演变过程与任一时段的脑电模式比较，均更能判断预后；其由此得出时间阈值，即在生后15.5 h前未能改善到不连续背景模式，45.5 h前没有出现SWC，78 h前没有完全恢复到连续正常电压，均与死亡或远期预后不良密切相关。这与本研究2～12 h组LR值最低，AUC值最小的结果相似。

本研究存在局限性，除了样本量较小外，也缺乏SWC的相关统计和分析。SWC的变化是评判预后的另一个特征。虽然SWC最终几乎都会出现在所有的存活者中，甚至8%的新生儿死亡者中，但SWC恢复的时间与HIE的严重程度有关，36 h左右出现SWC预测新生儿神经发育预后好坏的准确度达82%[21]。本研究如果结合SWC和背景演变综合分析，对预后的判断会更准确。另外，回顾失访病例的aEEG结果均为正常或轻度异常，在前期的定期随访中神经发育在正常同龄儿水平，这会导致随访结果中预后差的比例偏高，从而导致研究对象存在一定的选择性偏差。

综上所述，aEEG背景模式演变对足月HIE患儿远期神经预后的预测价值高于任意时间节点aEEG单一背景活动分类的预测价值。出生后12 h内重度异常的aEEG如果能在24 h左右转为正常或轻度异常的aEEG背景，其预后不一定会差。建议有条件的新生儿重症监护病房对HIE患儿持续进行aEEG监测，提高HIE远期神经预后判断的准确度。