选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑对眼表干眼指标的影响

周坚强 岳卫清 章蕾 肖巍 高建波 陈林秀

干眼是一种常见的多因素性疾病，会导致慢性眼部干涩不适、视觉障碍和生活质量降低,是一个重要的公共卫生问题[1-2]。部分干眼患者同时具有不同程度的焦虑表现，但焦虑患者常用抗焦虑药物选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）盐酸帕罗西汀片治疗后对眼表干眼指标影响的相关研究较少。本研究通过观察焦虑患者使用SSRI盐酸帕罗西汀片治疗不同时间后眼表干眼相关的指标：眼表疾病指数（ocular surface disease index，OSDI）、荧光素染色泪膜破裂时间（fluorescein tear film break-up time，FBUT）、基础泪液分泌试验（schirmerⅠ test，SⅠt）、角膜荧光素钠染色评分（staining scores of sodiul fluorescein，SCSF）、睑板腺异常睑缘相关指标的变化来分析此类药物对患者眼表干眼相关指标的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年9月至2021年2月嘉兴第二医院心理科诊断的焦虑患者49例。纳入标准：（1）年龄≥20岁；（2）首次诊断为焦虑未经治疗的患者。排除标准：（1）拒绝或不能耐受眼部检查患者；（2）干燥综合征患者；（3）有自杀或伤人倾向患者；（4）对本研究药物不耐受或过敏患者；（5）药物依赖或曾经接受精神科治疗患者；（6）既往有眼部手术史患者。采用随机数字表法将焦虑患者分成两组。治疗前根据汉密尔顿焦虑量表（HAMA）焦虑评定分级：其中≤14～＜21分为轻度焦虑，≤21～＜29分为明显焦虑，≥29分为严重焦虑。对照组25例，其中男12例，女13例；平均年龄39.8岁；轻度焦虑7例、明显焦虑13例、严重焦虑5例；药物治疗组24例，其中男11例，13例；平均年龄42.1岁；轻度焦虑6例、明显焦虑14例、严重焦虑例4例。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经浙江省荣军医院医学伦理委员会审批通过（批件号：研-2017-008），所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组仅给予心理治疗；治疗组在辅以心理治疗的同时给予口服盐酸帕罗西汀片20～40 mg/d。心理治疗采用放松疗法和认知疗法相结合，包括共情性倾听、促进患者情绪表达、理解、给予支持鼓励和安慰、协助患者与外界沟通、解决心理问题为主。所有患者均选取右眼单眼入组进行眼部研究。

1.3 抗焦虑治疗疗效观察 患者治疗前、治疗后焦虑改善情况根据HAMA减分率评价其疗效。

1.4 眼表干眼相关指标观察 两组患者在治疗前、治疗2周和治疗2个月3个不同时间段分别同时作OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、睑板腺异常睑缘相关指标5项与眼表干眼密切相关的指标测定，并进行观察对照研究[5-7，12]。FBUT为单眼3次测量取平均值，所有眼表干眼相关指标检测由同一位眼科专科医师按照中国干眼专家共识2020版的标准方法检测评估[3-4]。诊断干眼患者给予玻璃酸钠滴眼液4次/d，不作其他特殊处理；如出现角膜混浊、溃疡、眼表感染、视功能明显受损则给予眼科特殊治疗或退出研究。

1.5 统计学处理 采用SPSS 24.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组抗焦虑治疗疗效比较 治疗2周对照组焦虑总有效率为28.0%（7/25），药物治疗组焦虑有效率为44.0%（11/25）；治疗2个月后对照组焦虑总有效率为48.0%（12/25），药物治疗组焦虑总有效率为70.83%（17/24）。治疗2周和治疗2个月后药物治疗组焦虑治疗总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组治疗2周、2个月后OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、睑板腺异常睑缘相关指标比较 治疗2周和治疗2个月，药物治疗组的OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、睑板腺异常睑缘相关指标均较对照组变差，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。药物治疗组治疗2个月较治疗2周干眼相关检测情况更为严重，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。对照组治疗2周、治疗2个月OSDI、SⅠt较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；FBUT、SCSF、睑板腺异常睑缘相关指标改变不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究两组纳入对象在研究观察期间未出现明显角膜水肿混浊、溃疡、严重眼表感染。

表1 两组患者焦虑治疗前后眼表干眼相关指标比较

3 讨论

近年来干眼的发病率不断上升，由于受到多种因素影响，报道的不同国家不同地区的发病率有所不同，波动在8.7%～35.0%[2，8]。干眼发生、发展的相关危险因素防治方法在临床中有重要研究价值。焦虑是一种常见的心理疾病，反复并持续伴有焦急恐慌症状和自律性神经功能紊乱，严重影响患者生活工作甚至对生存失去信心。研究观察发现焦虑患者给予SSRI盐酸帕罗西汀片治疗后眼表干眼指标变差，有可能加重或诱发干眼。

心理疗法是治疗焦虑的常用方法，本研究观察对照组焦虑患者心理治疗2周后焦虑和睡眠好转干眼也有改善，与相关报道干眼缓解可能与睡眠质量改善有关的结果类同[9-10]。SSRI是常用的抗焦虑药物，此类药物对眼表干眼影响的相关报道较少。本研究观察发现焦虑患者给予SSRI盐酸帕罗西汀片后OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、睑板腺异常睑缘相关指标较治疗前均变差，治疗2个月后较治疗2周变差更为显著，且较对照组变差明显，部分患者可出现眼部不同程度的干涩、异物感、角膜上皮点状脱落、轻度眼痛甚至角膜结膜炎。Pomytkin等[8]研究报道长期使用SSRI可以激活外周Toll样受体（TLR4）信号通路和NF-κB信号。TLR4是一种参与先天免疫的跨膜蛋白受体，TLR4信号可以激活许多已被证明是引发干眼的炎症细胞因子[11]，5-HT结合到5-羟色胺受体（5-HTRs）可以激活转录激活因子NF-κB，增加了下游细胞因子的表达水平，包括炎症因子TNF-α和TLR4、NF-κB以及细胞凋亡相关因子AIF和BAX，并引发快速的炎症反应和细胞凋亡[12-14]。也有研究发现5-HT的神经释放与泪腺分泌的急性调节密切相关，SSRI作为5-HT再摄取的抑制剂可能因此影响泪液分泌而出现干眼[13-14]。Zhang等[15]研究报道焦虑抑郁患者接受5-HT再摄取抑制剂治疗组泪液5-HT水平高于对照组，眼表炎症和细胞凋亡较严重，IL-1β增加和TNF-α的产生，而5-HT、TLR2和TLR4水平没有增加，显示SSRI通过激活NF-κB途径增加泪液5-HT水平诱导眼部表面角膜上皮细胞的炎症反应和细胞凋亡途径破坏了角膜上皮屏障，诱导加重了相关的干眼，由5-HT再摄取抑制剂引起的干眼可以由5-HTRs拮抗剂或NF-κB信号抑制剂来治疗。

有研究发现传统和新型抗焦虑药物具有不同程度的不良反应，少部分患者给予SSRI治疗后因干眼症状加重可能增加了焦虑水平[16-17]。对于焦虑患者在使用SSRI类药物治疗时应告知药物可能引起干眼的发生和加重可能，积极消除患者的思想负担，干眼症状明显患者可以眼部滴用人工泪液对症治疗，如出现角膜混浊、溃疡、眼表感染、视功能明显受损等干眼眼部严重并发症时应及时给予眼科专科治疗。在注重焦虑的有效治疗提高患者的生活、生存能力的前提下重视全面评估合理治疗的重要性。选用抗焦虑药物时应考虑不同药物可能带来的各种不良反应，注意SSRI药物抗焦虑治疗可引发或加重干眼，可合理适当地逐渐减量停用或替换其他有效抗焦虑药物以及采用其他治疗方法。也应进一步深入观察研究干眼和焦虑的相关性，为干眼及焦虑的临床治疗提供基础理论依据。