合并骨折的白血病患者外科治疗的临床分析

唐一仑，徐燕，王剑利，何爱丽，张王刚，宋金辉，王坤正，杨佩

(1.西安交通大学第二附属医院骨关节外科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第二附属医院血液科，陕西 西安 710061)

转移性肿瘤通常为肿瘤病程的终末期，同样白血病髓外浸润(包括骨浸润)预后也差；随着肿瘤内科治疗的发展，大大延长了急性白血病的生存期[1]，同样骨髓外浸润患者的生存期也得以延长；另外随着人口老龄化，肿瘤治疗会引起骨量的丢失、外伤等因素，急性白血病患者出现骨折的概率大大增加，骨折手术适应证也明显增加。由于骨折患者合并急性白血病，生存期短，手术风险高，临床多采取消极的非手术治疗，这将影响白血病的预后，增加化疗期间坠积性肺炎、下肢深静脉血栓形成、泌尿系感染、褥疮等并发症发生，明显降低生存率及生活质量，限制了白血病的治疗，给患者带来生理及心理的双重负担[2]。外科手术能否解决这些问题，手术的时机，手术方式的选择，手术对白血病本病有无影响，化疗是否需要延期，对本病复发等预后有无影响，这些是制订治疗策略时必须面对的问题。迄今为止，白血病合并骨折的临床特点及治疗的相关研究仍屈指可数，鉴于白血病外科手术的研究有限，本研究回顾性分析本中心白血病合并骨折患者的临床资料，分析其诊治特点及化疗前后手术时机的选择、并发症及治疗效果，以探讨外科手术治疗白血病合并骨折的应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者预期生存期≥3个月；(2)全身状况稳定，能够耐受手术者；(3)患者疼痛严重，内科治疗无效，有手术治疗的迫切要求；(4)病例资料齐全。排除标准：(1)随访时间<3个月；(2)心功能差(EF值<60%)；(3)存在手术禁忌；(4)术后失访或病历资料不全。

1.2 一般资料 本研究回顾性分析2012年1月至2021年12月就诊于西安交通大学第二附属医院白血病合并骨折患者行外科手术治疗的相关资料，研究分析手术治疗后的疼痛、生活质量及功能改善程度，手术治疗时机和手术方式的选择，以及术后并发症以及白血病复发率、远期生存情况。

本研究共21例，其中男性13例，女性8例；年龄15～77岁，平均年龄(55±15)岁。均经骨髓MICM分型确诊为白血病，其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)9例，急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)9例，慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)2例；骨折部位：腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，股骨颈骨折4例，股骨干骨折1例，股骨转子间骨折2例，股骨远端骨折1例，胫骨干骨折1例，胫骨近端骨折1例，肱骨骨折1例，股骨合并髌骨骨折1例，其中15例是外伤、车祸、高处坠落等原因导致，6例无明显外伤史。4例(19.0%)发生白血病细胞浸润骨组织(病理性骨折)，其中3例腰椎骨折，1例胸腰椎多发骨折，本病系ALL 3例、AML 1例。2例为异基因造血干细胞移植术后患者，本病持续缓解。术前常规胸腹部CT、骨折部位X线、CT、MRI，其中2例有其他部位骨折或浸润，骨折类型在椎体为压缩骨折，在长干骨多为斜形或横形骨折。

1.3 手术时机 在患者全身情况允许的情况下尽可能早地接受手术治疗；有明确外伤史的，手术时间从外伤时间距离手术日期计算；无明确外伤史的，手术时间从疼痛开始时间距离手术日期计算。

3例患者因骨折为首发表现，先行手术治疗，术后病理结果示急性白血病，转至血液科化疗；1例患者白血病缓解后复发，因骨折为复发时首发表现，术后病理证实急性白血病浸润(髓外复发)，转血液科继续化疗；1例患者白血病部分缓解，但血小板>50×109/L，余患者均为疾病完全缓解时行外科手术治疗。

1.4 手术方式 所有患者均顺利完成手术，股骨颈骨折4例，其中3例行人工股骨头置换，1例行全髋关节置换术；股骨转子间骨折2例，1例行全髋关节置换术，1例行股骨髓内钉术；股骨干骨折、股骨远端骨折各1例，均行髓内钉固定术。胫骨干骨折和胫骨近端骨折各1例，均行胫骨骨折切开复位钢板内固定术；肱骨近端骨折1例，行钢板内固定术。腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，其中7例行椎体成形术，1例行腰椎内固定术，1例行钉棒内固定联合骨水泥填充；髌骨、股骨骨折1例，行股骨钢板、髌骨张力带内固定术。

1.5 术后处理 手术后对骨组织均进行病理检查，明确是否有白血病浸润。术后常规抗感染、抗凝、营养对症支持治疗，术后2周左右伤口拆线，术后2～4周如无禁忌则转血液科继续按白血病抗肿瘤治疗。所有患者术后1 d即在床上开始踝泵锻炼，关节置换患者术后3～5 d下床活动，下肢骨折内固定术后根据骨折类型2～4周扶拐下床活动，术后采用止痛药、双磷酸盐类药物、靶向药物等综合治疗。

1.6 围术期管理 手术目的是减轻疼痛，恢复肢体功能，改善生活质量。(1)术前评估。急性白血病患者常伴有代谢紊乱、营养不良、凝血指标紊乱等手术危险因素，患者术前均行全面检查与评估，初步判断预期中位生存期及能否耐受手术，了解有无其他部位髓外浸润。术前个体化制订应对方案，改善身体状况，尽量减少手术并发症。根据骨折类型、全身状况决定手术方式。(2)疗效评定。患者术前及术后1个月分别疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)及美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)体力状况评分(ZPS 5分法，0级：活动能力完全正常；1级：能自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；2级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级：卧床不起，生活不能自理；5级：死亡)；骨与软组织肿瘤协会(musculoskeletal tumor society，MSTS)功能评分评价患者术后肢体功能情况。

表1 21例患者一般资料

2 结 果

2.1 术后症状 所有患者局部疼痛术后立即缓解。3例下肢深静脉血栓，经抗凝治疗后治愈。2例有伤口感染症状，经积极换药、抗感染等治疗后愈合。无围手术期死亡病例。术后随访时间3～43个月，平均(18±13)个月，随访期间内白血病复发11例，其中术后1年内复发8例，2年内复发3例。随访期间内共9例死亡，中位生存时间为6个月(3～29个月)，其中半年内死亡5例，1年内死亡1例，2年内死亡2例，3年内死亡1例(死亡原因7例因本病复发，1例因重症感染，1例原因不明)。21例生存期内功能明显改善，无一例因骨折而长期卧床，无一例患者发生二次骨折。

2.2 疼痛及功能评估 所有患者局部疼痛明显缓解，功能恢复良好，日常生活能够自理，对手术满意度高，后期能继续接受内科白血病化疗。本研究21例患者术后VAS评分为(3.57±1.08)分，低于术前的(8.14±1.15)分，差异有统计学意义(t=0.495，P=0.022)，这说明术后疼痛较术前得到明显改善。一般状况ECOG评分术后(1.43±0.60)分较术前(3.38±0.59)分明显改善，差异有统计学意义(t=0.649，P=0.001)。肢体功能评分MSTS评分：术后优良率为76.2%(16/21)，术后(22.32±3.25)分较术前(11.24±2.82)分明显改善，差异有统计学意义(t=-1.611，P=0.015)，说明手术明显改善肢体功能状况。

2.3 并发症 本研究关节置换5例，术后1例松动，无关节脱位，无假体周围骨折，关节功能良好，总体效果满意。本研究病例无一例发生骨水泥渗漏、无骨折不愈合等并发症。

2.4 典型病例 (1)74岁男性患者，急性髓系白血病(M4，预后中等)，本病持续完全缓解，急性白血病病史6个月余，因外伤后骨痛入院，X线片示右侧股骨颈骨折，行人工股骨头置换术，术后疼痛明显减轻，3周后继续按计划完成巩固化疗，术后至今存活。手术前后影像学资料见图1～2。

图1 术前X线片示右侧股骨颈骨折

图2 术后X线片示右侧人工股骨头置换术后改变

(2)55岁男性患者，急性淋巴细胞白血病(T细胞，预后不良)，因腰痛1个月入院，X线片示T11骨折，行椎体成形术，术后病理示急性白血病浸润，转血液科继续治疗，1 个疗程化疗后完全缓解，但4个月后白血病复发，2个月后因白血病死亡，生存期为6个月。手术前后影像学资料见图3～5。

图3 术前胸椎正侧位X线片示胸椎增生、退变，多个椎体双凹征，轻度楔形变

图4 胸椎MRI T1、T2相示T11椎体不规则高信号影，呈局灶性溶骨性破坏

图5 术后胸椎正侧位X线片示T11椎体内骨水泥分布均匀

3 讨 论

卡氏评分(Karnofsky，KPS)由ECOG组Karnofsky提出，用于评估肿瘤患者能否耐受化疗[3]。一般KPS评分≥70，ECOG评分≤2级，才考虑化疗。随着白血病生存率的提高，骨折(包括病理性骨折)发生率也增加，活动障碍、顽固性骨痛等症状难以得到改善，严重部位骨折的患者需长期卧床，生活无法自理，经常需要照顾和帮助，KPS评分多低于60分；ECOG评分多≥2级，病情不适宜或难以耐受化疗，常常对患者生活及心理产生较大影响，直接导致生存期降低。

临床统计证实，目前病理性骨折患者临床上仍以手术治疗为首选，尽可能恢复与保存患肢功能[4]。Durr等[5]对22例多发性骨髓瘤患者在化疗基础上进行外科干预，发现手术可明显减轻疼痛，间接有利于长期生存。同样Kim等[6]回顾性分析血液系统恶性肿瘤致脊柱受累常见的是多发性骨髓瘤(49.7%)、慢性髓系白血病(15.2%)、急性髓系白血病(11.2%)和淋巴瘤(7.56%)，他们认为针对伴有进行性神经损伤的病理性骨折，及时手术干预是有益的。周海振团队[7]分析了54例四肢长骨转移瘤患者的临床资料，结果发现恰当的外科治疗能够有效地缓解疼痛，提高生活质量。Choi等[8]研究922例脊柱肿瘤患者发现手术患者的生活质量、VAS评分、体能状态在术后2年内有显著的改善。而胡越皓等[9]对接受手术的45例脊柱转移性肿瘤患者进行回顾性分析，发现术后VAS评分及神经损伤Frankel分级均有显著改善，1年生存率超过了50%，2年生存率超过40%，说明外科手术具有改善症状及间接延长生存期的双重作用。

白血病系血液恶性肿瘤，起病急、进展快、易复发、生存期短，手术无法治愈肿瘤，所以在合并骨折的白血病患者有限的生存期间内，积极治疗骨折和预防再发骨折，以便尽早恢复活动、减少护理压力、减轻痛苦是主要目的。在本研究中，病理性骨折发生率为19.0%。与非病理性骨折不同的是，病理性骨折患者骨折愈合时间长，且近50%患者根本不能愈合[10]；同时还需兼顾考虑恶性肿瘤及并发症的治疗、骨痛的控制、术后二次转移的可能等[11]。白血病骨转移和实体恶性肿瘤骨转移临床表现中有很大区别，白血病由于造血细胞来源，通常病变广泛累及[12]，骨破坏的范围较影像学显示的要大，病灶存在不能完全切除的可能，术后骨折不愈合的风险也较高。张沈荣等[13]通过研究MRI在急性白血病骨浸润中的应用价值时，发现白血病骨浸润主要累及脊柱，也可见于四肢长骨、大关节、骨盆等，典型表现为溶骨性破坏，病灶常为多个圆形、卵圆形，相互融合呈溶骨性破坏为主。白血病所致髓外浸润主要方法应该是化疗为主，但往往病变弥漫、范围大，通过外科手术无法切除干净，局部疼痛剧烈、患者功能丧失的患者可采用外科手术方法改善症状。手术治疗白血病患者合并骨折的原则：首先是手术后恢复期应短于患者的预计生存时间；其次是提供的固定必须足够稳定以及在患者生存期内持续的稳定；且手术不能给患者带来过高的病死率，确信患者能耐受手术，同时要考虑手术可以给患者带来生存期的延长[14-15]。

手术治疗方式的选择：刘艳成等[16]认为应结合肿瘤类型及骨折部位等因素选择合适的病理性骨折治疗方案，假体置换对于重建临近关节病变是较好的方法。确诊急性白血病而发生骨折的，局部不能排除肿瘤浸润的可能，术前要对骨折的骨骼全长进行平片检查，完善病理活检，以了解有无其他病灶，病理性骨折发生后必然大大降低患者的生存质量，因此目前多主张手术治疗，但手术必须个体化，并要考虑到骨折部位、受累范围、受累骨的质量及周围软组织的受累情况等因素。不同部位的病理性骨折，处理方法不一样。

四肢骨折：可参照实体肿瘤骨转移的手术方式，临床上通常采取肿瘤假体置换术、髓内钉闭合复位内固定术、切开复位骨水泥填充加钢板固定术的方法进行治疗[17]。对于白血病完全缓解、病情稳定等预期生存期较长的患者，若身体耐受，可采用关节置换，若局部存在骨浸润，行肿瘤瘤段完整切除，再装配合适的假体，在根治转移灶的同时迅速重建并恢复肢体的功能；对于全身状态差，耐受能力一般，或者本病复发可能性高、预期生存期不长的患者，可采取微创手术进行姑息治疗，不切除肿瘤瘤段，而是有限切开、囊内刮除骨水泥填充或单纯闭合复位，再插入交锁髓内针髓内固定，以尽快恢复肢体功能，提供坚强固定[18]。骨水泥作为填充剂可以提供即刻稳定性，并且凝固时的放热现象可以进一步杀死残存肿瘤细胞，具有一定的物理灭活作用[19]。钢板固定适用部位广泛，在非负重骨及一些特殊部位不适用髓内针固定时尤为合适，如本研究中的肱骨骨折、股骨远端及胫骨近端骨折。本文中共5例预期白血病生存期长、追求最佳生活质量的患者选择关节置换术，虽然围术期出血量较多，但加强输注、监测仍是安全有效的，无严重并发症发生。术后根据病变情况、骨折类型及手术方式、骨折愈合情况循序渐进地进行康复锻炼，定期复查。

脊柱骨折：目前经皮椎体成形术广泛应用于压缩性骨折患者[20-21]，其临床疗效较常规开放手术好，能有效减轻患者疼痛，降低术后并发症发生[22]。经皮椎体成形术多应用于一般全身情况较差不能耐受开放手术或多发病灶患者，术后可立即缓解疼痛、增加椎体强度、改善生活质量。Chanan-Khan和Giralt[23]对顽固性腰背痛的21例多发性骨髓瘤和35例脊柱转移瘤患者进行了97个椎体成形，结果表明84%的患者疼痛显著缓解或消失，止痛效果超过1年。本研究中4例白血病所导致的病理性骨折，部位均为脊柱，均顺利行椎体成形术，术后症状迅速改善，手术风险低，出血量少，全身情况欠佳或者白血病多发骨浸润时可首选，可见因病制宜的选择一种合理、可靠、操作方便又能早期恢复功能的手术方式是治疗成功的关键。椎体成形治疗椎体压缩骨折需注意使骨水泥与髓腔充分接触，其固化过程中的发热作用可以杀灭肿瘤细胞[24-25]及病灶中的神经末梢，并且可填充髓腔，增加骨折端的稳定性。

本文中白血病骨折患者经术后随访，肢体功能满意，3年生存率达57.14%(12/21)，其中围术期管理也起到直接和关键的作用。(1)临床中由于多数白血病患者，尤其是经过长时间化疗或异基因造血干细胞移植术后，体质较弱，情况复杂，多合并内科疾病，手术风险高，贸然手术很可能发生严重甚至致命的并发症，故术前需全面评估重要脏器功能(心肺等)。(2)围手术期的并发症可能导致术后放、化疗时间延迟，因而对患者的生存时间产生明显不利的影响。白血病未缓解的患者往往血小板低下，凝血功能异常，出血风险高，故术前应充分输注、备血，保证血红蛋白在80 g/L以上，出血量多的手术血小板计数>80×109/L，术中要注意止血，术后严密监测血常规。(3)由于浸润部位局部水肿、病变范围广泛，血运破坏严重，局部抗感染能力较普通骨折差，术后感染是严重并发症，手术操作应严格遵循无菌原则，充分止血、术后引流减少切口并发症发生以及抗生素的应用都至关重要。(4)对部分合适的病例采取积极的手术治疗会得到较好的疗效，但白血病病理性骨折的治疗同样应遵循肿瘤综合治疗的原则，偏重一种方法而忽视另一种方法的态度都是错误的，故围手术期间应以整体的观念进行治疗，骨折术后应继续化疗及分子靶向治疗[26]。

本研究为单中心、回顾性研究，因此具有一定局限性，后续应开展多中心、大样本、前瞻性研究来进一步证实外科手术的临床疗效及安全可行性，应进一步根据骨折类型、部位、白血病预后分层等对其进行深入探索研究。

随着化疗、手术技术及术后康复水平的提高，因白血病为绝症放弃骨折治疗的悲观观点已成为过去。作为骨科医生应转变传统的观点，手术治疗虽然本身不会延长生存期，且有一定的风险，但从本研究经验来看，手术可明显缓解疼痛症状并最大程度恢复患者活动能力，提升生活质量，给内科白血病治疗提供较好的条件和身体基础，延长患者生存期，因此手术治疗是一种积极且行之有效、安全的方法，有利于原发病的进一步肿瘤治疗。