血清Hcy、hs-CRP、CysC水平在缺血性脑卒中患者脑微出血发生及预后中的应用

李寅珍 张晶文 郑永强

(三峡大学第二人民医院 宜昌市第二人民医院神经内科，湖北 宜昌 443000)

缺血性脑卒中是临床上最为常见的脑卒中类型，约占脑卒中病例总数的70%，其发病机制为脑部供血动脉狭窄或堵塞而引起的脑部供血不足，并最终导致脑组织坏死的病症〔1,2〕。脑微出血(CMBs)为脑小血管病的常见亚型之一，其主要特征为微小出血，是由于脑内微小血管病变引起的血管壁破坏所导致的含铁血黄素沉积〔3〕。CMBs是缺血性脑卒中的常见并发症之一，统计数据显示缺血性脑卒中并发CMBs患者预后普遍较差，且该类老年患者多伴有不同程度的认知功能及情感障碍〔4,5〕。临床研究表明缺血性脑卒中患者发病后血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C水平均明显升高，且查阅国内外文献资料发现目前对于缺血性脑卒中并发CMBs(ISCMBs)的研究多集中于其危险因素探讨，而对于血清Hcy、hs-CRP、CysC在缺血性脑卒中发生CMBs及预后评估中的应用价值却极少见诸报道，相关结论也并不统一〔6～8〕。本研究拟对血清Hcy、hs-CRP、CysC水平在缺血性脑卒中患者CMBs发生及预后评估中的应用效果进行探讨，以期改善缺血性脑卒中患者预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年4月至2020年8月三峡大学第二人民医院神经内科收治的114例缺血性脑卒中患者的临床资料，根据入院后头颅磁敏感检查结果将其分为无CMBs组73例与ISCMBs组41例，同时根据发病后90 d改良Rankin评分量表(mRS)评分将ISCMBs患者分为预后良好组(mRS评分≤2分)24例与预后不良组(mRS评分>2分)17例。其中缺血性脑卒中无CMBs组男40例、女33例，年龄51～72岁；ISCMBs组男24例、女17例，年龄57～79岁。纳入标准：①缺血性脑卒中患者的诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的相关诊断标准〔9〕，并经CT或头颅磁共振成像(MRI)等影像学检查加以确诊；②患者均为起病7 d内的首发或复发缺血性脑卒中；③本研究通过医院伦理委员会审核。排除标准：①患者病例资料不全；②患者并发动脉静脉畸形、动脉瘤或脑肿瘤〔10〕；③患者有脑外伤；④患者有精神类疾病史；⑤患者伴有严重感染性疾病、凝血功能障碍疾病或血液系统疾病。

1.2观察指标及方法 收集两组性别、年龄等一般资料，记录两组入院后24 h内血清Hcy、hs-CRP、CysC水平。①血清学指标：入院后24 h内清晨抽取患者空腹外周肘静脉血约5 ml于干燥试管，使用离心机以3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min，待分离血浆后抽取上清液，将其置于-20℃冰箱保存并于24 h内完成相关血清学指标检测。其中糖化血红蛋白(HbA1c)采用离子交换色谱法进行测定，血清Hcy水平采用荧光偏振免疫检验法进行测定，血清hs-CRP水平采用干式免疫荧光定量法进行测定，血清CysC水平采用免疫比浊法进行测定，所用北极星Polaris c2000全自动生化分析系统及相关试剂盒均由科华生物股份有限公司提供，检测步骤均遵照操作规范进行。②神经功能〔11〕：采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分量表评估入院后缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度，该量表包含11条共15个子项目，总分0～42分，分值越高说明缺血性脑卒中患者神经功能缺损越严重。③CMBs诊断：患者取仰卧位，使用1.5T超导高场强磁共振扫描仪(由德国西门子Magnetom Avanto公司提供)进行检查，保持患者头部解剖体位，放在8通道相控阵线圈内，自患者后颅凹底至颅顶进行扫描，在此过程中应保持患者头部固定以防产生运动伪影。将采集的磁敏感加权成像(SWI)检查原始数据自动传输至工作站，通过对幅度图和相位图进行校正、重建(层厚10 mm)得到最大密度投影重建(MIP) 图。最后由医院两名以上的高年资影像学医师对图像资料进行分析，观察颅内微出血灶情况并确定CMBs的分布及数量。④预后评估〔12〕：采用mRS评分量表对ISCMBs患者发病后90 d预后情况进行评估，该量表采用0～6分七级评分法，其中预后良好：发病后90 d mRS评分0～2分，预后不良：发病后90 d mRS评分3～6分(6分表示患者死亡)。

1.3统计学处理 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验、多因素Logistic回归分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)值及对应的血清Hcy、hs-CRP、CysC水平最佳截断值。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 ISCMBs组平均年龄、基线NIHSS评分、HbA1c、腔隙性脑梗死数目及血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明显大于无CMBs组(均P<0.05)，高血压、糖尿病、长期饮酒史、既往脑卒中史比率均明显高于无CMBs组(均P<0.05)；两组性别比、体重指数等其余各项一般资料比较均无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2缺血性脑卒中发生CMBs的多因素Logistic回归分析 以缺血性脑卒中发生CMBs为因变量，以单因素分析中发生CMBs的可能影响因素年龄、高血压、糖尿病、长期饮酒史、既往脑卒中史、基线NIHSS评分、HbA1c、腔隙性脑梗死数目、Hcy、hs-CRP及CysC作为自变量，经多因素Logistic回归分析显示高血压、糖尿病、长期饮酒史、基线NIHSS评分、HbA1c、腔隙性脑梗死数目、Hcy、hs-CRP及CysC为缺血性脑卒中发生CMBs的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。

2.3不同预后ISCMBs患者血清Hcy、hs-CRP、CysC水平比较 ISCMBs预后不良组血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明显高于预后良好组(均P<0.05)。见表3。

表2 缺血性脑卒中发生CMBs的多因素Logistic回归分析

表3 不同预后ISCMBs患者血清Hcy、hs-CRP、 CysC水平比较

2.4血清Hcy、hs-CRP、CysC应用于ISCMBs预后评估的ROC曲线分析 以ISCMBs患者发病后90 d预后结果为“金标准”，绘制ROC曲线并使用AUC值比较血清Hcy、hs-CRP、CysC指标对ISCMBs预后的评估效果，结果表明hs-CRP的评估价值优于Hcy和CysC；当hs-CRP截断值为19.52 μmol/L时，其敏感度为76.47%，特异度为79.17%，而Hcy和CysC评估ISCMBs预后的效果相对较差。Hcy+hs-CRP两指标联合检测评估ISCMBs预后的能力更优。Hcy+hs-CRP+CysC联合检测评估ISCMBs预后的效果最佳。见表4、图1。

表4 血清Hcy、hs-CRP、CysC应用于ISCMBs预后评估的ROC曲线分析

图1 血清Hcy、hs-CRP、CysC应用于 ISCMBs预后评估的ROC曲线

3 讨 论

CMBs多发于小脑、皮层及基底节等部位，主要由皮层下或基底节区微血管破裂所引起〔13〕。近年来临床研究表明CMBs可直接或间接加重缺血性脑卒中患者脑血管病变严重程度，与缺血性脑卒中病情进展密切相关，且脑叶CMBs数目与脑卒中复发风险呈正比，因此探讨缺血性脑卒中发生CMBs的危险因素并对其进行预防对改善患者预后具有重要的临床价值〔14〕。目前临床上多使用SWI技术对CMBs进行检查，该技术具有较高的敏感度与分辨率，可有效辨别CMBs〔15〕。

Hcy是机体中一种重要的含硫氨基酸，多由蛋氨酸去甲基后而生成，临床研究表明血清Hcy水平升高在氧自由基生成、动脉内膜纤维斑块形成及血管内皮细胞损伤过程中起着重要作用，所造成的血小板聚集黏附会破坏血管弹力层及影响血流调节功能，并可通过影响血管平滑肌的生长、老化而破坏血管再生，已被证实是缺血性脑卒中发生的独立危险因素，且血清Hcy水平与血管及血栓性病变严重程度呈正比〔16,17〕。而hs-CRP是可反映机体炎性反应的重要标志物之一，在缺血性脑卒中患者机体损伤和炎性反应发生时其水平会异常升高，参与了缺血性脑卒中的病情进展过程并影响患者认知功能，临床研究表明机体血清hs-CRP水平越高则血管内皮功能损伤越严重，可用来准确反映缺血性脑卒中患者血管内皮功能损伤的严重程度〔18,19〕。CysC则是一种溶酶体蛋白酶的酶抑制剂，可通过机体所有有核细胞分泌产生，临床研究发现CysC参与了缺血性脑血管病的发生发展及炎性反应等多个过程，在缺血性脑卒中患者机体中其表达水平会明显升高，且与脑部小血管疾病及动脉粥样硬化的发生密切相关〔20,21〕。据此，笔者推测血清Hcy、hs-CRP、CysC水平升高可能与缺血性脑卒中患者CMBs发生存在一定的相关性，而是否可以进一步作为评估ISCMBs预后的标志物，相关研究结论并不统一〔22～24〕。

本研究结果提示，血清Hcy、hs-CRP、CysC水平可在一定程度上反映缺血性脑卒中病情进展，可能与缺血性脑卒中患者CMBs发生密切相关；血清Hcy、hs-CRP、CysC可能有助于评估ISCMBs预后；Hcy+hs-CRP+CysC联合检测评估ISCMBs预后的AUC值、敏感度及特异度均优于Hcy、hs-CRP、CysC单独及Hcy+CysC、hs-CRP+CysC、Hcy+hs-CRP两指标联合检测，表明Hcy+hs-CRP+CysC三指标联合检测评估ISCMBs预后的效果更佳。因此血清Hcy、hs-CRP、CysC联合检测能够提高ISCMBs预后评估效果，可为临床提供一种早期预测缺血性脑卒中患者发生CMBs及评估预后的有效方法。本研究不足之处：所纳入的缺血性脑卒中患者病例数较少，同时参与数据资料统计研究人员之间的个体差异也可能影响数据分析结果的精度与准确度，因此血清Hcy、hs-CRP、CysC水平联合检测在缺血性脑卒中患者CMBs发生及预后评估中的应用价值仍有待于搜集更多的病例资料开展多中心、前瞻性研究加以证实。

综上，缺血性脑卒中并发CMBs患者血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明显升高，是缺血性脑卒中发生CMBs的独立危险因素，且Hcy+hs-CRP+CysC联合检测对ISCMBs预后的评估效果更佳。