老年轻度认知障碍者笔迹特征及其应用价值研究

卫珠琴，张若愚，张晨，苏丽明，黄诚，张军伟，钱敏才，祁亨年*，王丽娜*

轻度认知障碍（MCI）是一种介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态，主要症状包括情景记忆能力、注意力、执行功能、语言和视空间能力的下降［1］。于2022年发表的一项Meta分析结果显示，我国60岁及以上老年人MCI患病率高达19%［2］。然而，现存MCI常规筛查指南尚未就社区人群MCI筛查方法达成共识，导致社区多数MCI者处于未被诊断状态［3］，进而错失了有效维持认知功能和逆转MCI的最佳时机。目前，基础研究与临床实践中，对于MCI的筛查多采用成套神经心理学测试，这类测试因具有内容专业性强与复杂程度高、对测试人员的技能要求较高、受试者对其耐受性较差、结果存在主观性偏差等特点，应用范围受到限制且结果准确性不足［4］，尚未在我国社区卫生服务机构中得到广泛应用。基层是慢性病筛查和管理的“主阵地”，但因缺乏合适的筛查工具等因素，MCI筛查工作在社区尚未得到充分开展。因此，亟须开发一种便捷可行、适用于社区情境的MCI筛查方法。

认知障碍早期症状可表现为书写能力减退［5］，国外学者已尝试对个体的书写笔迹特征（基于书写运动学参数）进行分析，以识别痴呆、帕金森病及亨廷顿病等相关认知和/或运动障碍［6-8］。相较于健康个体，MCI者在执行精细运动任务时灵活度更低，完成任务的速度更慢，且完成指定动作的流畅程度欠佳［9-10］。因此，运用书写笔迹特征定量分析技术对MCI进行识别具有理论上的可行性和实践上的必要性。国外研究中，为MCI者设定的书写任务主要包括语句听写、抄写任务，以及临摹二维、三维图形等［1，11-12］。鉴于书写任务的异质性会对书写笔迹特征的定量分析产生明显影响［13-15］，且英文字母在书写要求、难易程度等方面有别于汉字［16］，探讨MCI人群在执行汉字及图形书写任务时笔迹特征是否有别于认知功能正常老年人、书写笔迹特征定量分析技术是否适用于我国（社区）人群MCI筛查具有重要意义。本研究通过邀请受试者执行汉字与图形书写双重任务，探索MCI个体的笔迹特征，分析不同笔迹特征对MCI的鉴别效能，以期为快速识别（社区）可疑MCI人群提供新线索。

1 对象和方法

1.1 研究对象 于2022年1—4月，采用便利抽样法，招募年龄≥60岁、右利手、小学及以上文化程度、无自我报告的视力及听力障碍、意识清晰的湖州市社区老年人。在此基础上，观察组（均为MCI者）受试者须满足PETERSEN等［17］提出的MCI诊断标准：（1）患者主诉/由知情者报告/经医生判断存在认知功能损害；（2）受教育年限≤6年者蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）得分<19分，受教育年限>6～12年者MoCA-B得分<22分，受教育年限>12年者MoCA-B得分<24分；（3）小学文化程度者简易精神状态量表（MMSE）得分>20分，初中及以上文化程度者MMSE得分>24分；（4）日常生活能力量表（ADL）得分≤16分；（5）经医生诊断，未发生痴呆。对照组（均为认知功能正常者）受试者须满足的条件包括主诉未出现记忆力下降、MMSE得分>24分及日常生活能力基本正常。受试者排除标准：（1）因酒精中毒（史）、药物成瘾（史）、严重头部创伤（史）等，中枢神经系统功能受到影响者；（2）曾患有脑卒中及严重躯体疾病者（如癌症、心肌梗死等）；（3）患有神经或精神疾病，如帕金森病、原发性震颤、严重精神分裂症、抑郁症等，或正在服用可能影响认知功能的药物（包括抗精神病药、抗抑郁药及镇静催眠药等）者；（4）因存在手部肌张力障碍、肿块、感染、变形或畸形、残疾、感觉障碍及损伤等所致的手部运动障碍，不能执行书写任务者。经严格审查，本研究最终选取MCI者33例，以及在年龄、性别和受教育程度上与之相匹配的社区认知功能正常老年人43例。本研究已通过湖州市第三人民医院伦理委员会审批（审批号：2022-049），受试者均被提前告知试验目的、内容及流程，并在充分知情的基础上签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 调查工具

1.2.1.1 一般资料调查表 由研究者自行设计，调查内容包括受试者的性别、年龄、受教育程度、月收入、婚姻状况、慢性病情况及职业状况。

1.2.1.2 神经心理学量表 由专业神经心理测评人员采用MMSE、MoCA-B、ADL和老年抑郁量表（GDS-15）对受试者进行评估。（1）MMSE的评估内容包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力5个方面，共30题，每题回答正确得1分，回答错误或不知道得0分，各题得分相加即为总分，得分范围为0～30分；小学文化程度者得分≤20分，初中及以上文化程度者得分≤24分，考虑存在认知功能障碍。（2）MoCA-B的评估内容共10项，包括执行功能（1分）、即刻回忆（不计分）、语言流畅性（2分）、定向力（6分）、计算（3分）、抽象思维（3分）、延迟回忆（5分）、视知觉（3分）、命名（4分）、注意（3分），各项得分相加即为总分，满分为30分；受教育年限≤6年者得分<19分，受教育年限>6～12年者得分<22分，受教育年限>12年者得分<24分，考虑存在MCI。（3）ADL的评估内容包括躯体性生活自理能力（包含如厕、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡6个项目）和工具性日常生活活动能力（包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和理财8个项目）两方面，共14个条目，各条目采用Likert 4级评分法，从自己完全可以做～根本不能做分别计1～4分，各条目得分相加即为总分，总分为14分提示完全正常，>14分提示有不同程度的功能下降。（4）GDS-15可用于评定受试者近一周的抑郁发生状况，共15个条目，各条目采用二分类计分法，回答是计1分，回答否计0分，各条目得分相加即为总分，得分范围为0～15分，总分>5分提示有抑郁症状。

1.2.2 书写笔迹特征的采集 （1）笔迹特征采集工具：采用北京拓思德科技有限公司（Tstudy）开发的点阵数码笔（与普通书写笔类似）和点阵纸（在普通纸上印刷了核心技术专利归属于Tstudy的点阵图案）提取受试者的书写笔迹特征。该工具贴合了用户的纸笔书写习惯，为用户带来熟悉的书写体验，书写行为与书写运动学参数采集同步发生，测试时间5～10 min，书写任务完成的同时采集即结束［18］。（2）书写任务的设定：根据既往研究中书写任务的设计特点［10-11，16］及我国老年人群特征，最终确定6项书写任务，以评估受试者书写的准确性、手腕对精细动作的控制能力、执行功能、视空间能力、注意力、书写稳定性、短期记忆力及命名能力［8，10-12，19-20］，书写任务的具体内容及其评分标准见图1。（3）笔迹特征提取：在受试者执行汉字/图形书写任务的过程中，点阵数码笔（1 024级压感）力敏感性尖端将压力数据传回数据处理器（压感<100级时，判定点阵数码笔处于置空状态），内置于点阵数码笔前端的高速摄像头以60～80张/s的速度对笔迹和处于高速运动状态的笔尖所经过的点阵坐标（x，y）进行采样，在此基础上可实现原笔迹在计算机或手机上实时呈现，并实时传递点阵坐标、笔迹路径、笔尖压力及运笔时间等参数［18］。本研究采集了书写压力、书写时间、书写形态及书写速度4个维度共48个笔迹特征，见表1。（4）笔迹特征采集要求：保持环境安静，确保桌椅高度适宜。书写任务开始前，研究者向受试者演示书写流程，并向受试者讲明书写要求，在确认受试者已充分理解书写流程和要求后，受试者可按照操作指令完成书写任务。

表1 各项笔迹特征及其定义Table 1 Characteristics and corresponding definitions of handwriting parameters

图1 书写任务的具体内容及其评分标准Figure 1 Setting and scoring criteria for writing tasks

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较方差齐采用两独立样本t检验，方差不齐采用t'检验；偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher-Freeman-Halton检验。采用Spearman秩相关分析两组受试者受教育程度与各笔迹特征间的相关性。分析两组受试者在各笔迹特征、图形与汉字书写任务书写正确性总分上的差异性，并在控制年龄、性别及受教育程度后，采用Spearman秩相关分析受试者MoCA-B得分情况〔总得分及各认知领域（除即刻回忆）得分〕与两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征间的相关性。利用MedCalc 20.027软件绘制两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征及另设区分方案用于MCI筛查的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、准确率〔通过判别分析进行评价，计算公式为：（真阳性人数+真阴性人数）/总人数〕。AUC两两比较采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者一般资料 76例受试者中，女39例（51.3%）；年龄为60～96岁〔对照组受试者平均年龄（75.3±13.4）岁，观察组受试者平均年龄（78.2±11.7）岁〕；38例（50.0%）受教育程度为小学；42例（55.3%）月收入≥5 000元；58例（76.3%）在婚；34例（44.7%）无慢性病；43例（56.6%）为脑力工作者。两组受试者性别、年龄、受教育程度、月收入、婚姻状况、慢性病情况及职业状况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组受试者中位MMSE得分、MoCA-B平均得分比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组受试者中位MMSE得分、MoCA-B平均得分低于对照组，见表2。Spearman秩相关分析结果显示，两组受试者受教育程度与各笔迹特征间无明显相关性（P>0.05）（受限于篇幅，未对Spearman秩相关分析结果进行呈现）。

表2 两组受试者一般资料比较Table 2 Comparison of general information of subjects in two groups

2.2 两组受试者在各笔迹特征、图形与汉字书写任务书写正确性总分上的差异性分析 在图形书写任务中，两组受试者书写平均压力、思考时间、落笔时间、任务完成总时间、平均速度、x方向平均速度、y方向平均速度、x方向速度最大值、x方向平均加速度及书写正确性总分比较，差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，观察组书写平均压力更高，书写思考时间、落笔时间及任务完成总时间更长，书写平均速度、x方向平均速度、y方向平均速度更慢，书写x方向速度最大值、x方向平均加速度更小，书写正确性总分更低。在汉字书写任务中，两组受试者书写思考时间、任务完成总时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，观察组书写思考时间、任务完成总时间更长，见表3。

表3 两组受试者各笔迹特征及图形与汉字书写任务书写正确性总分比较Table 3 Comparison of handwriting characteristics and the accuracy in completing various types of writing tasks between two groups of subjects

2.3 受试者MoCA-B得分情况与两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征间的相关性分析 控制年龄、性别及受教育程度后，在图形书写任务中，受试者书写平均压力、思考时间、落笔时间、任务完成总时间均与其MoCA-B总得分呈负相关（P<0.05），受试者书写平均速度、x方向平均速度及x方向平均加速度均与其MoCA-B总得分呈正相关（P<0.05）；从MoCA-B各认知领域来看，受试者书写平均压力与其MoCA-B语言流畅性及注意领域得分呈负相关（P<0.05），受试者书写思考时间与其MoCA-B语言流畅性、计算、延迟回忆及视知觉领域得分呈负相关（P<0.05），受试者书写落笔时间与其MoCA-B定向力、延迟回忆及注意领域得分呈负相关（P<0.05），受试者书写任务完成总时间与其MoCA-B语言流畅性、定向力、计算、延迟回忆及视知觉领域得分呈负相关（P<0.05）。在汉字书写任务中，受试者书写思考时间、任务完成总时间与其MoCA-B总分及各认知域得分均不相关（P>0.05），见表4。

表4 受试者MoCA-B得分情况与两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征间的相关性分析（n=76）Table 4 Partial correlations analysis of MoCA-B scores and statistically differentiated handwriting characteristics between two groups

2.4 两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征及另设区分方案在MCI筛查中的应用效能分析 除两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征外，另设定9种区分方案，包括图形/汉字书写任务笔迹特征集（分别为图形/汉字书写任务中，两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征的集合）、图形/汉字书写任务书写正确性总分、MMSE总得分、MMSE总得分+图形书写任务笔迹特征集/汉字书写任务笔迹特征集（二联方案）、MMSE总得分+图形书写任务笔迹特征集+图形书写任务书写正确性总分（三联方案）、MMSE总得分+汉字书写任务笔迹特征集+汉字书写任务书写正确性总分（三联方案）。ROC曲线分析结果显示，基于图形书写任务的区分方案中，书写思考时间特异度最高（95.4%），书写y方向平均速度灵敏度最高（90.9%），笔迹特征集的灵敏度为87.9%，特异度为79.1%，笔迹特征集与MMSE总得分的AUC比较，差异有统计学意义（P<0.05），笔迹特征集的AUC大于MMSE总得分（0.901比0.776）。基于汉字书写任务的区分方案中，书写思考时间和任务完成总时间灵敏度最高（84.9%），书写正确性总分特异度达93.0%，笔迹特征集与MMSE总得分的AUC比较，差异无统计学意义（P>0.05）。无论在基于图形书写任务还是在基于汉字书写任务的区分方案中，联合性方案（包括笔迹特征集、二联方案、三联方案）AUC两两比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。此外，与汉字书写任务完成总时间相比，图形书写任务完成总时间的特异度更高（93.0%比55.8%）；图形书写任务与汉字书写任务笔迹特征集的AUC比较，差异有统计学意义（Z=2.408，P=0.016），图形书写任务笔迹特征集的AUC高于汉字书写任务笔迹特征集（0.901比0.739）。经判别分析，在本部分纳入的图形书写任务单项笔迹特征中，将书写任务完成总时间用于MCI筛查时，准确率最高，达81.6%（62/76）；将图形书写任务笔迹特征集用于MCI筛查时，准确率达80.3%（61/76）；在采用基于图形书写任务的二联方案/三联方案进行MCI筛查时，准确率达84.2%（64/76）。在基于汉字书写任务的区分方案中，将三联方案用于MCI筛查时，准确率最高，达75.0%（57/76），见表5～6。

表5 两组间比较差异有统计学意义的笔迹特征及另设区分方案在MCI筛查中的应用效能分析Table 5 Statistically differentiated handwriting characteristics between two groups and the efficacy of different schemes in identifying individuals with mild cognitive impairment

表6 另设区分方案在MCI筛查中的AUC比较（Z值）Table 6 Comparisons of the AUC of different schemes in predicting mild cognitive impairment by writing graphical/Chinese character tasks

3 讨论

目前，MCI筛查尚未被纳入基本公共卫生服务项目，社区卫生服务机构的医务人员常运用MMSE对老年人群认知功能进行评估。部分民办非营利组织或基层医疗卫生机构已联合借助MoCA-B/蒙特利尔认知评估量表（MoCA）与其他神经心理学测试开展MCI筛查工作［21-22］。由于上述神经心理学测试具有耗时长、内容专业性强与复杂程度高、项目相对繁多等特点［1，23］，基层医疗卫生机构，尤其是社区卫生服务机构仍面临难以推进MCI精准筛查工作的困境。因此，在开展认知功能评估前，识别可疑MCI个体，并根据识别结果决定是否启动后续的标准化测试，对于节约诊疗资源、提升社区MCI管理的广度与深度具有现实必要性。本研究通过设定汉字书写任务与图形书写任务，对比分析了老年MCI者与认知功能正常老年人书写笔迹特征，初步揭示了笔迹特征在快速辨别可疑MCI人群中的潜在应用价值。

3.1 老年MCI者书写笔迹特征有异于认知功能正常老年人 在本研究中，对于各组受试者，研究者采集了其48个笔迹特征（涉及书写压力、书写时间、书写形态及书写速度4个维度），并评估了其书写正确性。在书写正确性方面，观察组图形书写任务书写正确性总分低于对照组，但两组汉字书写任务书写正确性总分比较，差异无统计学意义；在笔迹特征方面，观察组图形书写平均压力更高，图形书写思考时间、落笔时间及任务完成总时间更长，图形书写平均速度、x方向平均速度、y方向平均速度更慢，图形书写x方向速度最大值、x方向平均加速度更小；汉字书写思考时间、任务完成总时间更长。本研究结果进一步证实了既往研究的结论［1，10，24］。但 KAWA 等［1］发现，MCI者书写的汉字字号更大，这与本研究结果不一致。本研究通过x、y方向总（平均）长度度量受试者书写的汉字字号大小，结果显示两组受试者书写的汉字字号大小无明显差异。本研究发现，图形书写y方向平均速度在鉴别老年MCI者和认知功能正常老年人中的灵敏度高达90.9%，这与GHADERYAN等［25］报道的结果（93.0%）基本一致。y方向平均速度的降低可能提示个体存在基底神经节功能障碍，该参数用于MCI筛查将有助于降低漏诊率［26］。白质结构完整是个体能够流畅书写的前提，书写思考及落笔时间、任务完成总时间的延长可能是额叶负责执行功能的白质受损的标志［24，27］。由此推测，书写笔迹特征作为白质受损的早期行为标记，在MCI识别方面具有潜在的应用空间。此外，观察组在图形书写任务中书写平均压力更高。有关书写压力与MCI的关联性，既往研究结论缺乏一致性［5，16，28］，这可能与不同研究间书写任务内容或参数的测量方式（法）存在异质性有关［1，5］。目前，尚缺乏关于MCI人群书写压力的系统性研究，对于书写压力与MCI关联性的任何解释可能具有一定的探索性及拓展性。

3.2 基于图形书写任务的笔迹特征在辨别可疑MCI人群中可能更为灵敏 本研究结果表明，图形书写任务笔迹特征集在鉴别老年MCI者与认知功能正常老年人中的灵敏度、特异度及准确率均高于汉字书写任务笔迹特征集。HAYASHI等［13］指出，基于自主书写或抄写汉字任务的笔迹特征对MCI缺乏鉴别能力。同时，既往研究亦发现，当MCI个体发展为阿尔茨海默病患者时，其汉字书写能力受损的表现才会愈发明显［29］。此外，视空间功能障碍被认为是用于检测痴呆早期症状的认知标志物［30］，视空间能力损害这一症状可用于鉴别MCI者与认知功能正常人群［31-32］。相较于执行汉字书写任务，个体在执行图形书写任务时，需要更加充分地调动自身的视空间功能［33］。上述发现在一定程度上可以用来解释基于图形任务的书写特征在MCI筛查方面具有效能优势的原因。国际老年学和老年医学会（IAGG）共识会议指出，70岁以上人群应每年至少接受1次认知功能评估；最好将筛查用时控制在3 min以内［34］。对于文盲或因高龄而汉字书写能力受到影响的老年人群，基于图形书写任务的笔迹特征是否在认知障碍筛查中具有效能、可及性等方面的优势值得进一步探索。

3.3 书写笔迹特征对于快速识别可疑MCI人群具有潜在的临床适用性 本研究结果显示，与MMSE相比，图形书写任务笔迹特征集在区分老年MCI者与认知功能正常老年人方面准确率、灵敏度及特异度更高，AUC更大，与既往研究的结论一致［5，12］。考虑到无论在基于图形书写任务还是在基于汉字书写任务的区分方案中，联合性方案（包括笔迹特征集、二联方案、三联方案）AUC两两比较，差异均无统计学意义，为加速推进社区MCI综合防治管理工作，除可常规运用MMSE/MoCA-B对可疑MCI人群进行评估外，也可额外提供基于点阵技术的书写笔迹特征实时描记与自动分析服务（对于因客观条件限制，暂无法借助神经心理学测试开展MCI筛查工作的社区卫生服务机构，可优先考虑提供基于点阵技术的书写笔迹特征实时描记与自动分析服务），以快速检出可疑MCI人群。点阵笔价格低廉，当笔芯被用尽后，只需替换普通笔芯即可继续使用，具有一定的成本效益。相较于具有内容专业性强、对测试人员的技能要求较高、结果存在主观性偏差等特点的神经心理学测试，基于点阵技术的MCI筛查方法具有操作简便、可操作性强、耗时短、可实现多人同步接受筛查，且结果更为客观、准确的特点，医务人员通过手机或平板电脑即可采集相应数据，医疗机构也无须对医务人员进行大量的专业培训，且其运用也不受场地的限制，可在一定程度上减轻基层医务人员的工作量。社区多数MCI者由于处于未被诊断状态，错失了延缓或逆转认知衰退的最佳时机。书写笔迹特征分析技术在社区卫生服务机构中的应用将在可疑MCI个体快速识别、MCI标准化诊疗流程的启动，甚至痴呆的规范化诊断与治疗中发挥重要的作用。

图形书写笔迹特征的定量分析在识别可疑MCI人群、推动MCI人群的快速诊断和管理中具有较好的应用前景，可将其纳入认知功能评估项目。尽管本研究得出了较为有意义的探索性结果，但仍存在局限性。研究对象的来源范围较为局限且数量较少，人群受教育程度均达到小学及以上水平，这可能会对研究对象的代表性及研究结果的可推广性造成不利影响。后续将增加样本量并解除对受试者受教育程度及书写习惯的限制，以更加充分揭示MCI人群的书写笔迹特征及书写笔迹特征在MCI筛查中的效能。此外，尽管本研究已将患有严重影响肢体运动功能相关疾病者作为排除对象，但轻微运动障碍亦可能会影响个体笔迹特征的准确性。本研究尚未探索各亚型MCI者书写笔迹特征的差异性，以及笔迹特征对各亚型MCI的鉴别能力，后续仍有必要开展细化研究来对上述问题做出解答。另外，书写任务开始之前，针对是否有必要让受试者进行适当练习，以使其熟悉书写设备及任务指令等，现有的研究尚无定论。本研究中研究者未设置练习环节，这可能会导致研究结果出现一定的偏倚。最后，本研究中研究者采用的笔迹特征分析技术仍为半自动化技术，后续需开发一种自动化的二元或多元分类器，以完全实现对笔迹特征的实时提取与判别。

作者贡献：卫珠琴负责文献查证、数据收集及整理、结果的分析与解释、论文撰写；张若愚负责文献查证、数据收集与整理；张晨负责社区调研的组织与协调及数据收集；苏丽明、黄诚、张军伟负责数据收集；钱敏才负责文稿的修订；祁亨年负责书写笔迹特征分析技术的指导、文章的质量控制及审校；王丽娜负责研究的构思、文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。