老年人口腔扁平苔藓发病机制以及治疗研究进展

陆胜男 石慧 章婷 熊斌 夏文倩

扁平苔藓(lichen planus,LP)是一种病因机制不明确的慢性炎性黏膜疾病,可单独发生在皮肤和口腔黏膜上,约有28%的病人同时伴有四肢或躯干的病变。LP早在1886年就被发现,病变表面存在网状白纹,有时会与白斑混淆。口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)常影响中老年人,尤其是女性病人,常见的临床症状为疼痛或者表面粗糙不适,其特征为痒、紫色、多边形、平面、丘疹和斑块,病变通常累及颊黏膜、牙龈及舌侧,双侧分布,外观相对对称。OLP长期糜烂可能会造成恶变,恶变概率为0.4%～2%[1]。在2005年,WHO就通过全球口腔健康规划将OLP列为癌前病变[2]。目前,针对OLP的治疗方法有很多,但是没有一种可以完全治愈的办法。近年来随着研究的深入,OLP的发病机制及治疗方法均有了一定的新进展。本文针对OLP的病因机制和治疗方法进行了总结,并且利用网络药理学及分子对接技术分析了治疗方法的机制,以促进OLP靶向药物的研发及临床应用,提高老年OLP病人的生活水平。

1 OLP的病因

1.1 病毒感染 研究显示,丙肝病毒(HCV)感染可能会导致OLP的发生。从细胞免疫层面来看,OLP和HCV感染均以CD8+T淋巴细胞反应为主要表现,但HCV是通过在感染细胞内复制直接导致OLP的病变,还是通过激活免疫途径间接导致OLP的病变,目前仍有争议[3]。

1.2 药物因素 可能导致OLP发生的药物种类有非甾体类抗炎药(消炎痛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、阿司匹林等)、抗高血压药物(β-受体阻滞剂、噻嗪类、血管紧张素转换酶抑制剂)、抗风湿药、抗疟药、金盐、青霉胺以及逆转录病毒疗法等。发生OLP的原因,大部分是因为机体对这些外源性物质(药物、变应原)产生自身抗原改变或超级抗原反应[4-5]。

1.3 细菌感染 研究显示,产黑普氏菌(Pm)会导致OLP。有学者对Pm刺激原代人口腔角质形成细胞(pHOKs)过程中相关生物学分子的动态模式进行了深度挖掘,提示上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)可能是OLP的早期病理过程。Pm与口腔角质形成细胞相互作用,可激活EMT,使上皮去极化并破坏其紧密和黏附,导致细菌进一步侵入上皮与固有层,这可能是Pm在OLP中的致病机理[6]。

1.4 情绪 诸多学者研究了情绪变化对OLP的影响:胡金玉等[7]认为,老年女性OLP病人的抑郁、焦虑、愤怒均会引起OLP临床分型的变化,其中抑郁对OLP发展的影响最大,其次是焦虑、愤怒。Gholizadeh等[8]的研究表明,糜烂和非糜烂形式的OLP病人的心理压力和唾液中α1和β1肾上腺素受体水平高于健康对照组;然而,α1和β1肾上腺素受体作为唾液标志物在OLP的发展、症状严重程度和结局中的作用需要进一步研究。

1.5 代谢因素 Piloni等[9]提出,OLP与甲状腺病变存在一定相关性,提示在诊断时须关注甲状腺问题。最新研究表明,高脂肪饮食、血脂异常和肥胖与OLP的疾病进展密切相关,富含加工食品和脂肪的饮食可能会增加OLP的发生风险[10]。De Porras-Carrique等[11]的Meta分析显示,OLP病人患高血压的风险增加,因此,参与OLP管理的医疗保健从业人员应在怀疑高血压时转诊,以便采取适当措施。

2 OLP发病的生物学机制

2.1 OLP发病的免疫机制 OLP的发病机制已被发现,主要是T细胞介导的免疫系统反应,导致细胞因子、趋化因子和黏附分子表达增加。这些分子将T细胞和肥大细胞募集到病变部位,并协调细胞之间的复杂相互作用,最终导致角质形成、细胞死亡、黏膜基底膜破坏和OLP的慢性长期性。和健康人群相比,OLP人群中涉及的主要淋巴细胞是CD8+细胞毒性和CD4+Th1极化T细胞。最近的证据表明,其他Th亚群如Th9、Th17和调节性T细胞(regulatory cells,简称Tregs)也参与其中,这表明在疾病过程中存在更复杂的免疫细胞关系[12]。另外据报道,氧化应激反应也常常发生在OLP人群中,并且OLP病人唾液和血液中的抗氧化水平较低[13]。

2.2 OLP的基因调控机制 近年来,非编码RNA,特别是微小RNA(miRNA)在OLP发病中的重要性引起了广泛的关注,研究认为其可以用来作为治疗OLP的治疗靶点。然而,miRNA的生物学功能及其在OLP中的作用机制尚不清楚。有研究提示,miRNAs与OLP发病和恶变的过程都可能具有相关性。miR-146a、miR-26b、miR-155、miR-19a和miR-125a可能分别通过促进角化细胞增殖和凋亡、合成前列腺素及血栓素等途径使自身免疫紊乱,最终导致OLP的发生,而miR-137、miR-125b、miR-27b等则可能促进了OLP的癌变[14]。Wang等[15]的研究显示,miR-6858的产生减少了Gasdermin(一个保守的具有成孔活性的蛋白家族)C表达,并在OLP的背景下触发角质形成细胞凋亡。另一项横断面研究结果显示,在糜烂病变组OLP、网状和斑块病变组OLP及正常口腔黏膜组中,信号传导及STAT5A基因的高度甲基化仅在正常口腔黏膜组(59%)中被观察到;与糜烂病变组OLP(50%)相比,网状和斑块病变组OLP发现更高的ELANE高度甲基化(72.1%)[16]。

3 OLP的治疗

3.1 类固醇 类固醇类药物在2005年发布的共识指南中被推荐为OLP的一线治疗药物[17];但外用类固醇会增加真菌感染的概率,同时辅以抗真菌药物预防,例如洗必泰和咪康唑,且不能长期使用。王后赏等[18]对OLP的20个关键靶点的分析结果表明,泼尼松可能是通过调节磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶(PI3K-AKT)、雌激素、丙型肝炎等信号通路发挥治疗作用;分子对接分析结果表明,纤维连接蛋白(FN1)、多聚泛素C(UBC)和表皮生长因子(EGFR)与泼尼松有良好的结合潜力。

3.2 免疫抑制剂 常用的免疫抑制剂包括吡美莫司、他克莫司和环孢菌素等。吡美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物,可细胞选择性地抑制前炎症细胞因子的产生和释放。吡美莫司与macrophilin-12(FK-506蛋白)具有高亲和性,能抑制钙依赖性磷脂酶神经钙蛋白。因此,其能阻断T细胞内的炎症细胞因子的合成。他克莫司是一种新型免疫抑制剂,属于大环内酯类,分子量小、吸收效果好,主要通过抑制IL-2的释放,全面抑制T淋巴细胞的作用。环孢菌素A发挥作用的主要机制是环孢菌素A与亲环孢素形成复合物再与依赖钙/钙结合蛋白的钙调磷酸酶作用,抑制活化的T细胞核因子(NF-AT)的去磷酸化使其不能进入核内,从而抑制IL-2的产生,使T淋巴细胞的生成受到抑制,具有抗免疫和抗炎的作用。局部他克莫司可每天使用2次(原位软膏0.1%),在减轻OLP症状和愈合病变方面有效[19-20],它比环孢素具有更大的穿透黏膜的能力,但其免疫抑制作用类似于环孢素,并已成功应用于顽固性OLP病例[21]。袁培养等[22]的Meta分析显示,吡美莫司对病损的减轻效果优于曲安奈德,他克莫司和环孢素的疗效与曲安奈德相当,他可莫司与氯倍他索的疗效相当,提示钙调神经磷酸酶抑制剂可被推荐作为临床常用的糖皮质激素局部制剂的替代品。

3.3 中药治疗 近年来许多学者以中医学的辨证论治原则做根本,利用中药起效平稳、效应时间更长久的特点,应用中药和中西医结合的方法治疗OLP,得到了很好的临床效果。利用包括昆明山海棠、口腔愈疡冲剂、活血化瘀方、白鲜汤、雷公藤、冬虫夏草等多种中西医结合的办法来治疗OLP,通过改善病人体质,提高其免疫力,缓解控制症状,更好也更长久地控制了OLP的发生及发展。传统中药的治疗机制往往不是很明确,因此越来越多的学者希望通过药理学来验证其机制,以提供进一步临床试验的基础。王宗康等[23]发现,山奈酚、丹参酮、槲皮素、黄芩素、鞣花酸、β-谷甾醇、木犀草素可能是口腔愈疡冲剂治疗OLP的主要活性成分,这些成分作用于IL-6、血管内皮生长因子(VEGFA)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)等靶点,参与细胞因子受体结合、信号受体激活剂活性以及细胞因子活性等生物过程,通过Toll样受体信号通路、JAK-STAT信号通路、TNF信号通路、Th17细胞分化信号、PI3K-Akt信号通路等共同发挥治疗OLP的作用。梅杰等[24]发现,昆明山海棠可能通过调节一碳叶酸循环、肿瘤信号通路等途径发挥治疗作用,分子对接分析结果表明,二氢叶酸还原酶(DHFR)、磷酸核糖甘氨酰胺转甲酰酶(GART)、雌激素受体1(ESR1)等是昆明山海棠治疗OLP的关键靶点。杨倩等[25]发现,活血化瘀方治疗OLP的关键化学成分共28个,包括槲皮素、山奈酚、豆甾醇等;核心作用靶点共13个,包括IL-1β、环加氧酶2(PTGS2)、单胺氧化酶(MAO)等。活血化瘀方可影响神经递质代谢、巨细胞病毒感染、高级糖基化终末产物-受体(AGE-RAGE)等通路。刘仕伟等[26]发现,白鲜皮发挥作用的机制涉及炎症反应、T细胞活化、上皮细胞增殖的调节、对类固醇激素的反应等生物过程,参与调节IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、NF-κB信号通路、Th17细胞分化等。吴泽钰等[27]发现,雷公藤治疗OLP的核心活性成分有雷公藤内酯、山奈酚、川陈皮素等,关键靶点包括TNF、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1等。Ma等[28]发现,冬虫夏草靶向TNF、IL-6、CD4、EGFR和IL-1β,调节PI3K-Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,并参与包括细胞凋亡、T细胞活化和氧化应激的生物过程,可能是治疗OLP的关键选择。

3.4 其他治疗方法 包括各种激光治疗技术、微波治疗以及光动力疗法等,这些治疗方法对OLP的疗效优于类固醇类药物治疗,主要是使黏膜病损组织破坏,但不造成周围健康组织的损伤,并且操作简单,效果显著,应用范围广泛,容易被临床接纳,但是疼痛程度较高[29]。另外,高压氧能够改善微循环与毛细血管的通透性,改善局部组织的缺氧状态,改善血液的黏稠度,有助于OLP病变黏膜的愈合[30]。

4 总结

从目前的研究来看,OLP的治疗方案大致无年龄差异性,除了对儿童的治疗存在一定的局限性,单一的治疗方法对OLP的疗效不是特别理想,都有各自的缺点。OLP是老年人的常见病,目前对OLP的发病机制尚不完全了解,但是经过这些年的努力,我们对OLP从病因到治疗都有了一个系统性的概念,但是需要继续深入研究确定更多的治疗措施,以减少老年人OLP的发病率及其带来的损害。