三酰甘油-葡萄糖指数及其衍生指数与2型糖尿病发病关系的巢式病例对照研究

葛旭红，胡洁怡，白云瑞，王露，冷松

中国是世界上糖尿病人数最多的国家，国际糖尿病联盟第十版流行病学调查报告指出，2021年中国约有1.4亿成年人（20～79岁）患有糖尿病，排除与新型冠状病毒感染相关的死亡事件，约140万人死于糖尿病及其并发症[1]。糖尿病不但损害患者身体功能、降低患者生活质量，治疗糖尿病及其并发症的直接和间接费用将对个人、家庭以及医疗卫生系统带来沉重的经济负担。据统计，2021年我国在糖尿病及其并发症上的卫生保健支出约为1 653亿美元[1]。2型糖尿病占全部糖尿病的90%及以上，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的主要发病机制，但IR诊断金标准——高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术在实际临床实践中既昂贵又耗时，甚至受到伦理学等因素的限制[2]。因此，三酰甘油-葡萄糖指数（triglyceride and glucose index，TyG）及其联合人体无创测量指标，如三酰甘油-葡萄糖-体质指数（triglyceride glucose-body mass index，TyGBMI）等TyG衍生指数逐渐成为有前景的IR替代标志物[3]。有研究表明，TyG及其衍生指数可能与2型糖尿病的发展具有一定相关性[4-7]，但现有研究以单独横断面研究或纵向研究居多，在我国东北地区相关研究较少，因此，本研究采用巢式病例对照研究探究TyG、TyG-BMI与2型糖尿病发病风险之间的关联，评估其剂量反应关系，并比较TyG、TyG-BMI的预测能力，以此识别最佳预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以2015年1月至2017年12月大连医科大学附属第二医院健康管理中心6 843例常规体检人群作为研究对象，收集其流行病学信息、体格检查信息、生化检测信息（基线资料），并计算其TyG、TyGBMI。

纳入标准：年龄20～89岁；基线资料齐全。排除标准：已确诊糖尿病或其他内分泌系统疾病；正在服用降糖药物；患恶性肿瘤；妊娠期；哺乳期。

2018年1月至2021年4月对该人群进行随访，再次收集其流行病学信息、体格检查信息、生化检测信息。排除血糖值缺失者120例、无随访信息者996例，最终5 727例体检者具有完整的基线资料及随访调查资料。

按照巢式病例对照研究思路，以2018年1月至2021年4月随访期间新发2型糖尿病患者为病例组（209例）；选取同期随访中未新发2型糖尿病、内分泌系统疾病及恶性肿瘤者，按照性别相同、年龄±2岁，采用倾向性评分（PSM）进行1∶2匹配，选取418例为对照组。最终共627例纳入本次巢式病例对照研究，收集其基线资料，包括流行病学信息、体格检查信息、生化检测信息、TyG、TyG-BMI。本研究获得大连医科大学附属第二医院伦理委员会审批（编号：2022年第051号）。

1.2 研究方法 流行病学信息：一般人口学信息（年龄、性别）、疾病史。体格检查信息：身高、体质量、腹围（AC）、血压。身高、体质量采用SK-CK型超声波体检机（深圳双佳电子科技有限公司）进行测量（精确到0.1 cm/kg），并计算体质指数（BMI）；腹围统一使用标准并经过校对的软皮尺进行测量，取腹部最大前伸水平（精确到0.1 cm）；血压采用健太郎HBP-9020电子血压计测量（日本欧姆龙集团），要求测量者测量前至少安静休息5 min，肘部与心脏位于同一水平，取坐位连续3次测量右臂肱动脉血压并取平均值。生化检测要求受检者前一晚空腹（禁食8 h以上），采用全自动生化分析仪（Cobas c 501 自动分析器，罗氏诊断，德国）对受检者的空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进行生化分析。根据生化检测指标计算TyG、TyG-BMI。

1.3 相关定义及诊断标准

1.3.1 2型糖尿病诊断标准[8]FPG≥7.0 mmol/L和/或自我报告明确诊断为2型糖尿病和/或已接受降糖药物治疗，符合以上任意一项即诊断为患有2型糖尿病。

1.3.2 研究指标计算公式[2，9]TyG=ln[（FPG×TG）/2]；基线TyG四分位数Q1组：TyG<8.46；Q2组：8.46≤TyG<8.83；Q3组：8.83≤TyG<9.19；Q4组：TyG ≥ 9.19。TyG-BMI= TyG×BMI；基线TyG-BMI四分位数Q1组：TyG-BMI<205.15；Q2组：205.15≤TyGBMI<228.88；Q3组：228.88≤TyG-BMI<279.44；Q4组：TyG-BMI≥ 279.44。

1.4 统计学方法 采用EpiData 3.02建立数据库，双盲双录入研究数据。采用SPSS 26.0、R 3.6.3、MedCalc 19.5.6、Graphpad Prism 8.0.2软件进行统计学处理及图形绘制。对于计量资料，符合正态分布的采用（±s）进行描述，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的采用M（P25，P75）进行描述，组间比较采用秩和检验。对于计数资料，采用例数和百分数进行描述，组间比较采用χ2检验。使用Cox回归拟合条件Logistic回归，将TyG、TyG-BMI采用四分位数形式纳入回归模型分析研究指标与新发2型糖尿病间的关系。采用TyG、TyGBMI四分位数的组内中位数进行线性趋势性检验。采用限制性立方样条回归分析探讨TyG、TyG-BMI与新发2型糖尿病风险间的剂量反应关系，并用ggplot2包绘制限制性立方样条图。采用MedCalc 19.5.6软件进行受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，采用Delong检验比较TyG、TyG-BMI的ROC曲线下面积（AUC）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 型糖尿病新发病例组与对照组基线资料比较本研究共纳入研究对象627例，新发病例组209例，对照组418例；基线TyG四分位数Q1组：157例；Q2组：157例；Q3组：156例；Q4组：157例。基线TyG-BMI四分位Q1组：157例；Q2组：157例；Q3组：251例；Q4组：62例。627例研究对象平均年龄（47.5±9.6）岁；男543例（86.6%），女84例（13.4%）；身高（172.5±7.5）cm；体质量（77.2±12.8）kg；BMI（25.9±3.4）kg/m2；AC（89.6±9.6）cm；收缩压（SBP）（130±17）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒张压（DBP）（80±12）mm Hg；FPG 5.70（5.31，6.18）mmol/L；TG 1.47（1.04，2.11）mmol/L；TC（5.08±0.89）mmol/L；HDL-C（1.17±0.28）mmol/L；LDL-C（2.72±0.69）mmol/L；TyG （8.85±0.57）；TyG-BMI（229.76±37.33）。

病例组 BMI、AC、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TyG、TyG-BMI均高于对照组，HDL-C低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 对照组与病例组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the case group and the control group

2.2 TyG及其衍生指数与2型糖尿病发病风险 完全校正协变量（BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C）后，基线TyG四分位数Q2组、Q3组、Q4组2型糖尿病发生的危险度分别为Q1组的1.57倍、2.07倍、3.18倍（P趋势<0.001）；基线TyG-BMI四分位数Q2组、Q3组、Q4组2型糖尿病发生的危险度分别为Q1组的2.21倍、2.92倍、5.34倍（P趋势<0.001），见表2。

表2 TyG及其衍生指数不同水平下2型糖尿病发病风险Table 2 Incidence risk of type 2 diabetes at different quartiles of TyG and its derivatives index

2.3 TyG及其衍生指数与2型糖尿病的量效关系 本模型引入4个节点（P25，P50，P75，P95）[10]， 在调整BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C 后，TyG及其衍生指数与2型糖尿病之间的量效关系呈逐渐递增形状（非线性检验，P>0.05），当TyG、TyG-BMI分别大于8.838、229.364时，2型糖尿病发病风险逐渐升高，见图1～2。

图1 TyG指数与2型糖尿病的剂量反应关系曲线Figure 1 Dose-response relationship curve between TyG and type 2 diabetes

图2 TyG-BMI指数与2型糖尿病的剂量反应关系曲线Figure 2 Dose-response relationship curve between TyG-BMI and type 2 diabetes

2.4 TyG及其衍生指数对2型糖尿病的预测价值 绘制TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的ROC曲线，结果显示，TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的AUC分别为0.696〔95%CI（0.658，0.732）〕、0.725〔95%CI（0.688，0.760）〕；TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的AUC比较，差异无统计学意义（Z=1.504，P=0.133），见图3、表3。

图3 TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的ROC曲线Figure 3 ROC curves of TyG and TyG-BMI for predicting type 2 diabetes

表3 TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的相关指标Table 3 Related indexes of TyG and TyG-BMI to predict type 2 diabetes

3 讨论

本项巢式病例对照研究探讨了TyG、TyG-BMI与2型糖尿病的关系，结果显示，随着TyG、TyG-BMI四分位数水平的升高，2型糖尿病的发病风险逐渐增高，表明TyG、TyG-BMI的高水平状态与2型糖尿病发病风险显著相关。限制性立方样条回归结果显示，TyG、TyGBMI连续变化与2型糖尿病之间呈现线性量效关系，量效关系呈逐渐递增形状，当TyG、TyG-BMI分别大于8.838、229.364时，2型糖尿病发病风险逐渐升高。此外，TyG、TyG-BMI对2型糖尿病均具有预测价值，预测2型糖尿病的最佳截断值分别为8.650、224.859。上述结果提示在2型糖尿病高危人群筛查中关注TyG及其衍生指数的重要性。

巴西一项针对60岁及以上老年女性的横断面研究显示，TyG与TyG-BMI均与糖尿病存在相关性，与无糖尿病的老年女性相比，患有糖尿病的老年女性TyG及TyG-BMI水平较高[11]。中国一项为期15年的前瞻性队列研究表明，调整相关混杂因素后，与TyG最低四分位组（Q1）相比，最高四分位组（Q4）受试者患糖尿病的风险增加了2.36倍[12]。WANG等[13]一项纳入了116 661例研究对象的队列研究观察到，无论TyG、TyG-BMI是分类变量还是连续变量，在完全调整协变量后，二者始终与新发糖尿病呈独立正相关。本研究结果也与前人研究结果保持一致，强调了TyG、TyG-BMI与2型糖尿病发病风险间的密切关联，补充了其预测2型糖尿病发病风险的临床研究证据。关于TyG及其衍生指数与2型糖尿病发病风险之间的剂量反应关系目前仍存一定争议。有研究认为二者存在线性关联[14]，也有研究认为二者存在非线性关联[15]，本研究中TyG、TyG-BMI均与2型糖尿病发病风险之间呈线性剂量反应关联，可能由于地区、民族、样本量等因素不同导致各研究间有所差别。

TyG与2型糖尿病发病关系的潜在机制可能与IR和胰岛β细胞功能障碍有关，具体可以从高糖毒性和高脂毒性两方面来解释[16-18]。一方面，由于慢性高血糖状态使胰岛β细胞被持续激活，不断分泌胰岛素使β细胞逐渐疲劳，而疲劳的β细胞会加重高血糖状态，在长期高血糖作用下致使β细胞产生进行性不可逆的损伤，最终β细胞减少甚至凋亡。另一方面，当TG升高，血液中的游离脂肪酸（FFA）水平不断升高，而超出脂肪组织的存储范围时，多余的FFA会以TG的形式向肌肉、肝脏以及β细胞等非脂肪组织中聚集，导致胰岛素外周敏感性下降，且β细胞的脂肪化可直接损害其分泌胰岛素的能力。有研究表明，若机体同时存在高血糖状态和高FFA状态时，生成的大量自由基将会引起氧化应激反应，活性氧簇（ROS）作为细胞信使激活氧化应激信号通路，进而阻碍胰岛素信号转导通路，导致IR[19]，而TyG由FPG和TG组成，可能代表了高糖毒性和高脂毒性的双重恶性循环。

随着社会经济水平的提高，居民生活方式的改变，我国成年居民超重或肥胖发生率已高达50.7%[20]，《中国2型糖尿病防治指南（2020）》显示，近年来肥胖和超重人群中糖尿病患病率持续增加，肥胖现已成为一项不可忽视的公共卫生问题[8]。近期一项队列研究发现，相比胰岛β细胞功能障碍，肥胖引起的IR是中国40岁以上人群发生糖尿病的主要原因，呼吁在预防和治疗2型糖尿病的同时需要提高对肥胖的关注[21]。研究证实，脂肪组织在体内堆积过量会造成脂肪在肝脏、骨骼肌、胰腺等非脂肪组织器官中的异常积累，从而造成异位脂肪沉积[22]。异位脂肪沉积与胰岛素敏感性密切相关，尽管不同部位的脂肪积累与胰岛素敏感性的相关性有所不同，但异位脂肪含量的降低均与这些器官的IR逆转有关[23]。体内脂肪组织过多还会分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-1β等促炎细胞因子引发机体炎性反应，导致糖代谢异常，进而促进IR以及糖尿病的发展[24]。BMI是检测人体是否肥胖或代谢异常的常规无创测量指标，既往研究结果表明，随着BMI的增加，2型糖尿病患病风险显著上升；BMI高于正常值但未被诊断为糖尿病的成年人可能是血糖异常的重点防控人群[25-26]。以上研究均为TyG与BMI联合能够预测2型糖尿病发病风险提供了有力证据。本研究中TyG、TyG-BMI预测2型糖尿病的最佳截断值分别为 8.650、224.859，这与 KE等[27]、ZHENG 等[28]研究有所不同，一方面可能与地区、饮食以及生活习惯等因素存在差异有关；另一方面，也可能与本研究2型糖尿病诊断标准与其他研究存在差异有关。此外，也可能与入选人群有关，本研究纳入研究对象的平均年龄为（47.5±9.6）岁。因此，因地制宜确定TyG及其衍生指数预测2型糖尿病的适宜截断值尤为重要。AUC比较结果显示TyG与肥胖指标联合没有显著提高2型糖尿病的预测能力，但考虑到本研究中TyG、TyG-BMI主要用于2型糖尿病早期筛查，结合回归分析可知高水平的TyG-BMI与2型糖尿病发病风险关联较大，若综合考虑风险关联强度、AUC、筛查结果的临床影响等方面，TyG-BMI或许是较优的选择。

本研究存在一定优势，巢式病例对照研究将队列研究和横断面研究相结合，使病例和对照均来自同一队列，可比性好，其暴露与疾病的相关性符合因果关系推断的时间顺序，观察偏倚能得到很好控制；限制性立方样条回归模型能够较好拟合TyG及其衍生指数与2型糖尿病的发病风险，客观描述TyG及其衍生指数连续变化与2型糖尿病的关联，减少主观对研究指标分段处理导致的信息损失，提高把握度；TyG及其衍生指数切点的计算有助于患者的识别。同时，本研究也存一定的局限性，本研究仅以FPG作为2型糖尿病诊断标准，可能会漏掉部分2型糖尿病患者；生活方式等变量也可能是影响2型糖尿病的关键因素；本研究在使用PSM匹配对照组时，由于样本量限制仅考虑年龄和性别两个因素，未来有必要扩大样本量进一步充分校正。

综上所述，TyG、TyG-BMI与2型糖尿病发病风险相关，且呈非线性剂量-反应关联，其对2型糖尿病均具有预测价值，预测2型糖尿病的最佳截断值分别为8.650、224.859。若综合考虑风险关联强度、AUC、筛查结果的临床影响等方面，TyG-BMI或许是较优的选择。TyG及其衍生指数由实验室生化检测常规标志物和人体无创测量指标组成，计算方便，容易获得，是前景较好的2型糖尿病筛查指标。

作者贡献：葛旭红提出研究选题方向，负责研究框架设计，数据处理以及论文的撰写；胡洁怡负责提供研究设计思路、统计学方法协助；白云瑞负责数据收集、数据清洗；王露负责数据整理、研究可行性分析；冷松负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。