肠道微生物：肌肉减少症和癌性恶病质防治的新作用靶点

程雨曦 谈善军 吴国豪

（1. 复旦大学附属中山医院普通外科；2. 上海市临床营养研究中心 上海 200032）

骨骼肌占人体总质量的40%，在人体体温调节和葡萄糖、氨基酸稳态维持中起着至关重要的作用[1-2]。鉴于骨骼肌的分泌特性，骨骼肌质量和功能的下降可能会造成人体代谢紊乱和各器官间的通信障碍[3-4]。肌肉减少症（以下简称肌少症）常见于老年人，也常见于急性和慢性肌肉消耗性疾病患者，与这些患者的预后相关[5-6]。此外，在恶性肿瘤患者中亦观察到骨骼肌质量下降，且见此与患者的手术结局、生活质量、放化疗耐受程度和全因死亡率相关[7-9]。

随着16S rRNA基因测序技术的发展，肠道微生物相关研究进入了一个新阶段。人类肠道中生活着近100万亿个微生物，它们合计占成人体质量的2%[10-11]。研究发现，肠道微生物与宿主之间存在着共生关系，其具有调节宿主免疫、营养和代谢的功能[12-13]。本文阐述肠道微生物与肌少症、癌性恶病质的关联，介绍益生菌和粪便菌群移植对肌少症和癌性恶病质的治疗潜力。

1 肠道微生物与肌少症

1.1 肌少症

肌少症由Rosenberg于1989年首次提出[14]，是指人体骨骼肌的质量、功能和身体性能的进行性下降[15]。肌少症是老年人的主要健康问题之一，不仅会增加老年人跌倒甚至因此残疾的风险，还会使老年患者的住院时间延长、死亡率增高[16-17]。2010年，欧洲老年人肌少症工作组发布了肌少症定义[18]，在全球范围内促进了对肌少症人群的识别和护理。2019年初，欧洲老年人肌少症工作组对肌少症的定义等进行了补充或更新，并探讨了骨骼肌在健康和疾病人群中的作用[19-20]。目前，肌少症已被正式认定是一种肌肉疾病[21]。

对肌少症的研究主要集中于老年人群。有研究显示，70岁以上人群的肌肉质量和力量较他们40岁时减少约30% ～ 35%[22]，50岁以上人群的肌肉质量的下降速率约为每年1% ～ 2%[23-24]。在居住在社区、疗养院或住院治疗的60岁以上人群中，男性的肌少症患病率为11%，女性为9%[25]。其中，在住院治疗的患者中，男性和女性的肌少症患病率分别高达23%和24%[25]。研究表明，高龄、营养不良、吸烟和低体质量指数都是肌少症的危险因素[26-27]。此外，慢性阻塞性肺疾病[28]、慢性心力衰竭[29]和慢性肝病[30]患者的肌少症患病率也较高。

1.2 肠道微生物与肌少症的关联

人类肠道微生物群由近100万亿个微生物组成，其中成人肠道中的微生物以拟杆菌门和厚壁菌门为主[31]。对人类粪便样本的16S rRNA基因测序在识别与衰老和疾病相关的肠道微生物群改变方面取得了巨大成功[32]。研究显示，肠道微生物可以通过调节全身炎性和免疫反应、物质和能量代谢，以及胰岛素敏感性来影响宿主肌肉的质量和功能[33]。肠道微生物群随人体年龄增长而改变，正常的衰老过程与肠道微生物群组成的改变有关，肠道微生物群失衡则与疾病的发生发展密切相关[34-35]。

既往研究较多关注于衰老相关的肌少症患者的肠道微生物群改变情况。Fielding等[36]的研究发现，普雷沃菌科和巴恩斯菌可能参与了老年人群肌肉力量维持。一项在178名老年受试者中进行的饮食习惯、肠道微生物群组成和健康之间相关性的研究发现，无论是居住于社区还是长期住院的老年受试者，他们肠道微生物群中都存在与衰老相关的独特菌群组分[37]。一些慢性疾病患者也存在肠道微生物群改变：Ren等[38]的研究发现，有肌少症的肝硬化患者的肠道微生物多样性显著下降；Margiotta等[39]的研究发现，与没有肌少症的患者相比，有肌少症的老年慢性肾脏疾病患者的肠道微生物群组成改变明显，包括嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度显著增加。

1.3 肠道微生物参与肌少症发生发展的机制

肠道微生物参与肌少症发生发展的机制可能包括线粒体功能障碍、氧化应激、炎性反应、免疫衰老和合成代谢失衡等[40-42]。

随着年龄增长，人体骨骼肌功能下降，部分原因被认为是骨骼肌抗氧化和抗疲劳能力降低，而这与线粒体功能障碍相关[43]。有研究发现，在肌肉萎缩的无菌小鼠中，与线粒体功能相关的基因显著减少，但给予粪便菌群移植，则可逆转小鼠的肌肉损失并提高其氧化代谢能力[44]。肠道微生物与线粒体之间存在着相互作用。肠道微生物已被证实能够调节参与线粒体生物合成的关键转录共激活因子、转录因子和酶基因的表达水平[45]。

肌少症的发生发展也与系统性慢性炎性反应密切相关[14,46-47]。年龄增长后，人体可能出现肠道微生物群失衡，此会导致肠道通透性增加，使得内毒素和其他肠道微生物代谢物（如吲哚酚硫酸盐）进入循环，进而促进炎性反应和骨骼肌改变[14]。肠道微生物群失衡会破坏宿主的肠黏膜屏障，扰乱促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，最终引发肌少症[48]。

2 肠道微生物与癌性恶病质

2.1 恶性肿瘤患者骨骼肌质量和功能的下降

严重疾病患者骨骼肌质量和功能的下降已引起临床关注[49-50]。研究发现，低骨骼肌质量对恶性肿瘤患者的治疗耐受性和生存期都有负面影响[51-53]。低骨骼肌质量的出现与摄食、体育锻炼和合成代谢的减少有关[54-55]。

一项共纳入237例恶性肿瘤患者的研究发现，肌少症在新诊出的晚期恶性肿瘤患者中非常普遍，与患者生活质量较低和抑郁症状相关[56]。肌少症也与恶性肿瘤患者的术后并发症相关。例如，在接受胃切除术的胃癌患者中，肌少症与术后并发症相关，更具体地说是严重的骨骼肌质量下降与术后并发症相关，且骨骼肌减少与未减少患者术后并发症发生率的差异主要来自于全身并发症而非手术相关并发症[57]。另一项研究发现，骨骼肌减少与肝细胞癌患者肝切除术后的不良结局相关，并据此强调应在术前对患者进行评估，以降低重大并发症发生风险[58]。也有研究显示，对于接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者，进行抗阻训练能够有效改善患者的肌少症、体脂百分比、肌肉力量和生活质量[59]。

2.2 结直肠癌患者的肠道微生物群改变

肠道微生物与结直肠癌的发生发展相关[60-62]。在早期使用致癌物1, 2-二甲基肼诱导常规大鼠和无菌大鼠发生结直肠肿瘤的研究中，人们就发现肠道微生物群改变是导致肿瘤发生的关键因素[63-64]。最近一项研究比较了患有息肉和健康个体的肠黏膜相关微生物群，发现两组间存在显著差异，表明微生物群改变发生在结直肠癌发生的早期阶段[65]。此外，结直肠癌患者的肠黏膜相关微生物群组成也与对照组不同，且这种差异不局限于癌组织，在非癌组织中亦然[65]。另一项样本量更大的研究也观察到了类似的现象[66]。

已有大量研究分析了与结直肠癌发生发展相关的具体菌群[66-67]。根据基因测序结果，一些菌群被认为是致癌性菌群，它们在结直肠癌患者肠道微生物群中的丰度增加，如拟杆菌属、梭杆菌属和卟啉单胞菌属[67-69]。具核梭杆菌富集于人结直肠腺瘤和结直肠癌组织，其可能参与了从腺瘤到癌的发展[70]。最近研究发现，具核梭杆菌在早期结直肠癌患者肠道中的丰度显著增加[71]，癌组织中存在具核梭杆菌的结直肠癌患者的预后较差[72]。此外，肠道微生物群中的牛链球菌、溶胆链球菌、脆弱拟杆菌属、大肠埃希菌属和粪肠球菌属的丰度也都是结直肠癌患者的独立预后因素[73-75]。

2.3 肠道微生物与癌性恶病质的关联

恶病质是一种多因素导致的临床综合征，其定义为患者体质量下降＞5%（对于体质量指数＜20 kg/m2的患者为体质量下降＞2%）或骨骼肌质量持续减少[76]。恶病质常见于一些慢性炎症性疾病患者，其特点是患者骨骼肌质量持续减少，而此不能完全通过传统的营养支持治疗来逆转，运动、营养补充和药物治疗等的效果都不明显。因此，临床上亟待有更高效的恶病质治疗方法。

癌性恶病质与肠道微生物群改变相关。Puppa等[77]的研究发现，结肠癌恶病质ApcMIN/+小鼠模型的肠黏膜屏障通透性增加，此通透性增加的发生与结肠癌恶病质的发生发展相关。此外，ApcMIN/+小鼠的血清白介素-6水平也随肠黏膜屏障通透性和结肠癌恶病质的加剧而升高。Bindels等[78]在对急性白血病小鼠模型的研究中证实，通过给药恢复肠道中的特定乳杆菌水平，可减少白血病恶病质小鼠的肌肉萎缩和系统性炎性反应。然而，目前仍不清楚在癌性恶病质发生发展中肠道微生物-宿主串扰的确切机制。Pötgens等[79]的研究发现，产酸克雷伯菌是癌性恶病质小鼠肠道中增加的主要肠杆菌种类之一，并证实该细菌是通过改变小鼠肠黏膜屏障功能而促进恶病质发生发展的。此外，Bindels等[80]的研究发现，恶病质小鼠粪便中的肠杆菌水平持续增加。Ubachs等[81]分析了癌性恶病质患者的肠道微生物群及其代谢物（短链脂肪酸）改变情况，证实癌性恶病质患者的肠道微生物群组成和粪便中的短链脂肪酸水平都发生了改变。鉴于癌性恶病质和肠道微生物的关联，肠道微生物可能成为癌性恶病质的潜在治疗靶点[82]。

3 以肠道微生物为作用靶的的肌少症和癌性恶病质治疗方法

3.1 肌少症

补充益生菌可在多方面改善人体的健康状况。一项研究提示，补充植物乳杆菌能够提高小鼠的骨骼肌质量和能量吸收能力[83]。另一项研究显示，植物乳杆菌可改善恶性肿瘤患者的营养状况和对肠内营养的耐受性[84]。Lee等[85]的研究发现，补充唾液乳杆菌亚种saliciniusSA-03不仅能提高ICR小鼠的肌肉力量和耐力，而且能增加小鼠的肝糖原和肌糖原储备。Chen等[86]在研究干酪乳杆菌Shirota株对SAMP8小鼠骨骼肌的影响时发现，补充该益生菌可改善小鼠与年龄相关的肌少症症状，提高其骨骼肌的质量和力量。此外，一项研究发现，微生物依赖性的肌肉再生是通过可产生白介素-17a的γδT细胞来实现的[87]。总之，上述研究结果表明，肠道微生物确在调控骨骼肌质量和功能方面起着至关重要的作用。

3.2 癌性恶病质

癌性恶病质与肠道微生物群及其代谢物的改变相关，这提示肠道微生物是癌性恶病质治疗的一种潜在作用靶点[13,81]。一项研究发现，对急性白血病小鼠模型给予罗伊乳杆菌100-23和胃乳杆菌311476治疗后，小鼠的促炎细胞因子和肌肉萎缩生物标志物水平都下降[78]。另一项对白血病恶病质小鼠进行的研究显示，合生元治疗对小鼠有益，可延长小鼠的生存期[88]。Redman等[89]收集17项随机对照试验数据，系统分析了益生菌治疗恶性肿瘤患者的安全性和有效性，结果表明益生菌治疗可降低患者腹泻的严重程度和频率，并由此减少对抗腹泻药物的需求，但能否使患者总体获益，还需要有进一步的临床证据。

粪便菌群移植可能是治疗癌性恶病质的另一种有效方法。粪便菌群移植既往多用于治疗艰难梭菌感染[90-91]。一项对50项粪便菌群移植相关研究的系统评价显示，粪便菌群移植治疗的总不良事件发生率达28.5%，死亡率为3.5%[92]。粪便菌群移植治疗癌性恶病质患者的安全性和有效性尚待更多临床研究的揭示。

4 结语

骨骼肌质量和功能的下降常见于老年人群和癌性恶病质患者，这与他们的肠道微生物群及其代谢物的改变相关。肠道微生物与骨骼肌之间存在着相互作用。因此，肠道微生物可能是治疗肌少症和癌性恶病质的一个有前途的作用靶点，尽管目前的证据还不够充分。