新四联治疗射血分数低下心力衰竭临床体会

秦海,张桂云,曹艳丽,宋春莹,那开宪

（1.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 100025;2.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 100023;3.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 100020）

心力衰竭（心衰）作为心脏疾病的最后阶段，在过去几十年间即使在标准抗心衰治疗情况下生存率和预后仍不乐观，近些年来随着新治疗策略的衍生又唤起人们对于改善或治好心衰的希望。现在抗心衰标准药物治疗已由过去“新三联”进入“新四联”（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA））时代[1-6]，使心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低，进一步降低射血分数，降低心衰（HFrEF）患者主要心血管不良事件发生的风险。近四年来笔者在两个社区卫生服务中心病房及门诊应用“新四联”治疗16例HFrEF患者，取得较好临床效果，治疗体会如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取1999年3月-2022年4月期间在八里庄第二社区卫生服务中心及小红门社区卫生服务中心住院或门诊接受治疗的临床资料完整的16例HFrEF患者作为研究对象。其纳入标准是：患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中关于HFrEF的诊断标准[2]；心功能NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级；心力衰竭病史超过1年；所有心衰患者均伴有糖尿病；自愿参与新四联治疗，能够按时复查，依从性好。排除标准是：有急性失代偿性心力衰竭；症状性低血压，收缩压＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出现血管性水肿；估算肾小球滤过率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清钾≥5.2mmol/L；存在重度肝功能损害；精神疾病；急性冠脉综合征；伴恶性肿瘤者；恶性心律失常及对新四联药物过敏者。男10例，女6例；其年龄为46-77岁，平均年龄为（62.48±5.29）岁；其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）8例、高血压性心脏病6例、扩张型心肌病2例；纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别有4例、10例、2例。

1.2 治疗方法 所有患者依据其具体病情服用洋地黄、β受体阻滞剂、安体舒通、呋塞米、降糖药物等，β受体阻滞剂选用富马酸比索洛尔（规格为：5mg×10片），富马酸比索洛尔起始剂量为2.5mg，每天1次，后续根据血压、心率调整剂量，每1-2周增加剂量，最大剂量为每次10mg，每天1次。安体舒通20mg/d。在这些药物治疗的基础上同时口服沙库巴曲缬沙坦钠片（规格50mg，100mg），沙库巴曲缬沙坦起始剂量为每次50mg（个别25mg），每天2次，根据患者的病情及血压情况，将剂量逐渐增加到200mg，每天2次。根据患者血糖情况，调整降糖药物并给予达格列净10mg/d，密切监测患者血糖水平。

1.3 观察指标 共观察3个月。治疗前后主要观察以下内容：①心功能分级：依据美国纽约心脏病协会（NYHA）分级标准分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级；观察治疗前后心功能变化；②心功能：采用心脏超声测量治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末径（LVEDD）。③治疗前、后取血检查N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）；④治疗前后做6分钟步行试验；⑤治疗过程中认真观察并记录患者用药前后血压、心率、体质量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿剂剂量（mg/d）并密切观察患者药物不良反应。

1.4 疗效判定标准 显效：患者心力衰竭的临床症状消失，心功能分级（NYHA分级）改善大于或等于2级，双肺湿啰音、双下肢水肿消失；有效：临床症状明显得到改善，心功能分级（NYHA分级）改善大于或等于1级，双肺湿啰音、双下肢水肿较治疗前减轻；无效：患者的临床症状及心功能分级、双肺湿啰音、双下肢水肿与治疗前相比未得到改善。总有效率为显效率和有效率之和。6min步行试验，依据步行距离分4个等级：Ⅰ级：距离短于300m；Ⅱ级：距离300-374m；Ⅲ级：距离375-450m；Ⅳ级：距离大于450m；如果步行距离短于300m提示预后不良。

1.5 统计学方法 研究数据采用SPSS22.0软件进行分析，计数资料以例数（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后临床疗效比较 治疗3个月后心率、体质量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿剂剂量（mg/d）均比治疗前改善，见表1。其中24h尿量及心率较治疗前改善明显（P＜0.01），体质量（kg）及服用利尿剂剂量（mg/d）治疗后较治疗前下降（P＜0.05）。

表1 新四联治疗前后相关临床参数比较

2.2 治疗前后心功能比较 治疗前按照纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别有4例、10例、2例。治疗后Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别是4例、10例、2例及0例。显效4例，有效12例，无效0例，总有效率100%。治疗后LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分钟步行试验较治疗前改善（见表2），其中LVEF及NTproBNP较治疗前显著改善（P＜0.01），LVEDD及六分钟步行试验较治疗前有改善（P＜0.05）。

表2 新四联治疗前后心功能参数比较

2.3 治疗前后不良反应 新四联治疗期间不良反应皮疹一例，皮疹呈丘疹样，主要分布在四肢，未停服新四联药物，给予开瑞坦及钙剂后好转。低血压4例，减少诺心妥剂量后恢复，并适当延长诺心妥递增剂量时间，再未发生低血压。

3 讨论

以往认为“金三角”（ACEI/ARB+β受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂）是HFrEF治疗模式，“金三角”能够改善HFrEF患者远期预后。近些年来，多种能改善预后的新型心衰治疗药物不断涌现，尤其是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的问世，使得改善HFrEF预后的药物治疗模式从“金三角”晋阶为“新四联”（ARNI或ACEI/ARB+SGLT2i+BB+MRA）[1-3]。新近的研究表明[3-7]，与传统的“金三角”治疗相比，尽早联合使用“新四联”药物治疗，能够进一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的风险，延长无事件生存期。尽管应用新四联治疗HFrEF的例数较少，但也使笔者看到新四联的疗效明显优于新三联。应用新四联后临床相关指标如心率、体质量（kg）、24h尿量（ml）及服用利尿剂剂量（mg/d）都有明显改善，心功能参数如LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分钟步行试验也明显改善。国内外临床试验均表明新四联疗法的近期及远期疗效优于“金三角”方案。其原因如下[5-7]：沙库巴曲缬沙坦钠片能够抑制HFrEF患者脑啡肽酶的释放，脑啡肽酶对人体中多种肽类物质具有破坏作用，也包括心力衰竭发作时心脏组织分泌出来的各种利钠肽，后者将会加重心脏负荷、促进心脏重构。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用。SGLT2i具有促进尿糖排泄以及排水排钠的作用，HFrEF患者好发于中老年人群，而此类人群普遍合并糖尿病等并发症，即便是无糖尿病，也可以通过该药物促进体内多余水分的排泄，使得钠离子随同尿液一同排出体外，避免了钠离子内流对心肌组织带来的损伤，由此降低心血管系统损伤程度。许多心衰药物必须从低剂量开始，以降低低血压或液体潴留风险，例如肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统抑制剂、脑啡肽酶抑制剂和β受体阻滞剂。相比之下，SGLT-2抑制剂的起始剂量便是目标剂量，且开始治疗后，通常不伴有可能导致剂量减少或治疗中断的不良事件。许多心衰治疗药物每天需要服用两次（如某些RAAS抑制剂等），但SGLT-2抑制剂每天仅需服用一次，用药依从性可明显提高。研究表明，使用SGLT-2抑制剂达格列净或恩格列净可降低高钾血症风险，尤其是在接受螺内酯或依普利酮治疗的患者中。近年来，越来越多国内外权威临床指南及专家共识明确推荐新四联作为心衰基础治疗药物。国内外指南特别强调[2-4,6-7]，对所有HFrEF患者，无禁忌证的情况下，应尽早启动“新四联”治疗，以改善预后。我国指南特别指出[4]：由于“新四联”药物都具有一定程度的降压作用，因此患者基线血压水平决定了启动的模式，提出收缩压≥100mmHg（1mmHg=0.133kPa）为安全启动“新四联”的条件。指南还建议[4-7]：为尽早达成“新四联”，应优先联合药物治疗；为减少联合启动可能存在的低血压风险，强调小剂量药物联合启动；同时也强调在患者耐受的范围内及时递增药物剂量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建议在4周内递增至目标剂量或最大耐受剂量。并指出：即使采用最小剂量，部分患者仍不能耐受“新四联”药物同时启动，则可以先启动1-2类药物，若患者能够耐受，则在2-4周内逐渐达成“新四联”，并逐步递增剂量至目标剂量或最大耐受剂量。这一点笔者体会较深，曾经有4例患者同时启动新四联治疗，立即出现低血压、头晕、乏力症状，随后改变用药方案，先启动1-2类药物，若患者能够耐受，则在2-4周内逐渐增加另外两种药物，当患者耐受后再逐步递增剂量至目标剂量或最大耐受剂量。这四例患者均没有达到200mg/bid的靶剂量，均以50mg/bid（2例）及100mg/bid（2例）为最大耐受剂量。值得指出的是，对于扩张性心肌病患者诺心妥的起始剂量一定要低，否则易发生低血压。其中有两例扩张性心肌病患者均以25mg/bid作为起始剂量，如果以50mg/bid作为起始剂量，患者易发生低血压。而且对于扩张性心肌病患者每一次递增剂量的时间一定要延长。

在应用新四联药物时还需要注意下述问题[4,6-7]：对合并2型糖尿病的患者：建议优先启动SGLT2i药物；合并心肌梗死的患者，应优先启动ARNI/ACEI/ARB和β阻滞剂；对合并蛋白尿或慢性肾病患者：长期服用ARNI/ACEI/ARB、SGLT2i和MRA类药物具有降低蛋白尿和改善肾功能的作用，因此建议优先考虑这几类药物，但要特别注意肾功能波动和高钾血症的问题。新四联药物维持量服用过程中，若新出现eGFR下降至＜30ml/（min·1.73m2），建议首先暂停MRA；ARNI/ACEI/ARB剂量减半，同时应分析肾功能下降的可能原因并给予处理。肌酐水平升高≥100%或eGFR下降至＜20ml/（min·1.73m2），则停用ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i。一旦eGFR恢复至≥30ml/（min·1.73m2），则建议重新启动ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i，并谨慎递增剂量达到目标剂量或最大耐受量后，eGFR仍持续稳定≥30ml/（min·1.73m2）则重新启动MRA。血钾5.1-5.5mmol/L，不宜启动和加量MRA和ARNI/ACEI/ARB；正在使用者，不必减量，建议开始降钾治疗。血钾5.6-6.5mmol/L，应减量MRA和ARNI/ACEI/ARB。启动降钾治疗。血钾＞6.5mmol/L，停用MRA和ARNI/ACEI/ARB，立即开始降钾治疗。如果降钾治疗后血钾≤5.0mmol/L，重新启动或加量MRA和ARNI/ACEI/ARB时，均须密切监测血钾水平，并积极寻找和纠正可能引起血钾升高的诱因。

以往多项药物试验均未获得改善HFpEF/HFmrEF临床预后的结果。近些年来终于有了突破性进展，SGLT2i和ARNI治疗HFpEF（部分包含HFmrEF）的临床研究结果，改写了没有药物能够改善HFpEF远期预后的历史[4-5]。值得注意的是，从预防到治疗，SGLT2抑制剂是唯一可覆盖心衰全程管理的药物[4-6]。近三年来笔者也应用SGLT2i和ARNI治疗HFpEF，取得了满意效果。