利奈唑胺致视神经炎的文献分析

武丹威，李锦，李静，刘静雅，滕丽娟，甄健存

(1.北京积水潭医院药学部，北京 100035；2.河北省张家口市第一医院药剂科，张家口 075000；3.山东省潍坊市人民医院静脉药物调配处，潍坊 261041)

1 资料与方法

1.1资料 以“利奈唑胺”合并 “视神经炎”“视物模糊”等为中文关键词；“linezolid”合并“optic nerve diseases” “optic neuropathy”为英文关键词，以自由词联合主题词方式，检索PubMed、Elsevier Science Direct、Embase、Springer-link、Wiley Online Library、Scopus、中国知网(CNKI)、万方数据库，检索时间为建库至2021年12月31日，检索原始文献中应用利奈唑胺出现视神经炎的个案报道及研究性文献。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)文献中明确诊断患视神经炎的患者，特发性视神经炎诊断标准：①急性视力下降，伴或不伴眼痛及视乳头水肿；②视神经损害相关性视野异常；③存在相对性传入性瞳孔功能障碍，VEP异常2项中至少1项；④排除其他视神经及其他眼科疾病及器质性视力下降。(2)视神经炎均发生于应用利奈唑胺后且根据《药品不良反应报告和监测管理办法》评估量表评估为可能以上。(3)病例资料完整，缺项<5项。排除标准：文献综述中提到病例、非中文或非英文语种文献、重复报道的病例，无法明确视神经炎与利奈唑胺相关性。

1.3方法 逐篇查阅应用利奈唑胺致视神经炎的文献。共检索有效文献26篇，纳入患者36例，对符合入选标准的病例，提取相关信息：患者一般资料；利奈唑胺用药原因、剂量；视神经炎出现时间，利奈唑胺累计剂量及视力情况；临床处理及患者视力恢复情况。

1.4统计学方法 对纳入研究的结局指标采用描述性分析的方法，应用Microsoft Excel 2016对纳入病例的指标进行汇总和分析。

2 结果

2.1患者一般资料 利奈唑胺致视神经炎36例，其中男16例，女19例，未提及性别1例；年龄6～81岁，平均47.05岁；因结核用药15例，肺炎(不包括肺结核)用药4例，血流感染2例，腹腔感染1例，骨与关节感染10例，术后切口及皮肤软组织感染3例，未提及感染部位1例。合并用药情况见表1。

表1 患者一般资料

续表1 患者一般资料

2.2利奈唑胺用法用量 利奈唑胺用于结核治疗，1例剂量为1.6 g·d-1[26]，6例1.2 g·d-1，5例0.6 g·d-1，1例儿童用药剂量为340 mg·d-1，2例用药期间有剂量调整，4例剂量未知。用于其他细菌感染，10例剂量600 mg·d-1，2例1200 mg·d-1，5例剂量未知，具体见表2。

2.3利奈唑胺出现视神经炎时间，累计剂量及临床表现 35例列出视神经炎发生时间，为 10～1125 d，中位数为210 d，其中仅5例用药疗程≤28 d，其余患者疗程均>28 d。患者疗程>28 d的疾病包括结核14例，骨与关节感染9例，肺炎(不包括肺结核)用药2例，血流感染1例，腹腔感染1例，术后切口及皮肤软组织感染3例。

在15例结核患者中，视神经炎发生时间10～600 d，平均220 d，中位数为210 d。在10例骨与关节感染患者中，视神经炎发生时间150～1125 d，平均393 d，中位数为300 d。

26例列出利奈唑胺的累计剂量为16.8～894 g，中位数为162 g。临床表现为不同程度的视力下降，具体见表2。

2.4临床处理及转归 36例均停用利奈唑胺，5例停药时使用糖皮质激素治疗。31例提及视力恢复时间，为7 d～9个月，中位时间3个月。1例失明(例19)，1例未改善(例12)，此2例患者根据《药品不良反应报告和监测管理办法》属于严重不良反应。具体见表2。

表2 利奈唑胺致视神经炎患者情况

续表2 利奈唑胺致视神经炎患者情况

3 讨论

3.1利奈唑胺致视神经炎的机制 利奈唑胺的抗菌机制是通过与50 s亚基上核糖体RNA 的23 s位点结合，阻止形成70 s始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抑菌作用。哺乳动物虽然缺少50 s亚基，但哺乳动物细胞线粒体16 s RNA与细菌核糖体RNA 的23s高度同源，利奈唑胺从而在一定程度上可抑制线粒体蛋白质合成，而视神经对线粒体功能具有很强依赖性，使视神经容易受线粒体损伤的影响。同时，利奈唑胺对中枢神经系统和眼有很强渗透性，因此利奈唑胺可能通过线粒体损伤导致眼睛或眼部视神经和周围神经病变[22]。

3.2利奈唑胺致视神经炎的因素 根据利奈唑胺说明书，最长推荐疗程为28 d，而超过28 d可能会出现视神经病变和周围神经病变。在本研究可以看出33例用药疗程超过28 d，占比91.67%。在多篇文献中均报道利奈唑胺引起视神经病变病例中，大多数报道也是使用利奈唑胺超过28 d后出现视神经病变。同时也需要关注联合用药，由于利奈唑胺广泛用于多药耐药的结核治疗中，而在抗结核的治疗方案中，常联用乙胺丁醇，而乙胺丁醇可导致视神经炎，因此，对于联合用药患者，应更加关注视神经炎的发生。在用药剂量方面，除1例患者用药为1.6 g·d-1，其他患者均未超过说明书推荐剂量，但在一项针对利奈唑胺引起周围神经炎的研究中，发现利奈唑胺日剂量>600 mg时，周围神经炎发生率为57.1%；利奈唑胺日剂量≤600 mg时，周围神经炎的发生率为40%[21]。说明利奈唑胺与周围神经炎发生可能存在剂量依赖效应，因此对于利奈唑胺使用应关注其剂量，建议一般不超过说明书推荐最大剂量。

3.3利奈唑胺致视神经炎的防治措施 本研究中除2例患者外，其他患者在停用利奈唑胺后，其视力有所恢复，在一定程度上说明利奈唑胺所致视神经毒性是可逆的。因此，患者一旦出现视物模糊等眼部症状，应立即停药，在停药后需密切监测患者视力情况，必要时行眼科检查，视力恢复一般需要3个月时间。在本研究中有5例在出现视神经症状后使用糖皮质激素，其中1例明确提及应用糖皮质激素未有好转，其他研究中也得到类似的结论，患者可能对糖皮质激素缺乏反应[22]。

在预防利奈唑胺致视神经炎方面，用药之前临床应评估患者用药疗程，如果预计超过说明书推荐最长疗程28 d，如结核、复发骨与关节感染等，临床应建议患者用药期间常规做眼科检查，同时定期询问患者是否有视力改变、色觉障碍等不适。对患者全面监护，以减少利奈唑胺所致视神经病变的发生，保证患者用药安全[16]。