抗血管内皮生长因子玻璃体内注射治疗湿性老年性黄斑变性疗效及对房水炎性因子的影响

谢琦莲， 魏 菁， 尚利晓

老年性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种环境及多基因遗传因素相互作用所致的复杂性眼底疾病，是50岁以上老年人视力严重损害的首要病因[1]。近年，随着我国人口老龄化进程的加快，AMD的发病率呈逐年上升趋势，严重危害老年人的身心健康。AMD根据其性质可分为萎缩性(干性)和渗出性(湿性)，其中90%为湿性老年性黄斑变性(wet age-related macular degeneration,wAMD)[2]。病理特点为视网膜色素上皮细胞、Bruch′s膜被脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)突破，并长入视网膜或视网膜下腔，形成新生血管膜，随着病情进展，最终形成纤维或盘状瘢痕，对视力造成损害[3]。目前，临床上治疗wAMD的方法十分有限，传统的激光光凝、放射疗法、玻璃体切割手术等虽有一定的疗效，但缺点也十分明显[4]，已逐渐被光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)和抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)玻璃体内注射所取代。鉴此，本研究旨在比较抗VEGF玻璃体内注射与PDT两种方法治疗wAMD的效果，为临床治疗方案的选择提供参考。现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2018年1月至2020年9月我院收治的wAMD患者112例，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组56例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究获医院医学伦理委员会批准(2022036)，所有患者知情同意参与。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)经OCT和眼底荧光血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)检查，结合临床症状体征，确诊为wAMD；(2)年龄>50周岁；(3)患者知情同意参与本研究，并接受相关治疗方法，完成相关指标检测。排除标准：(1)合并糖尿病视网膜病变者；(2)近视性黄斑变性者；(3)合并白内障等影响屈光介质因素的眼部疾病者。

1.3治疗方法

1.3.1 观察组 予抗VEGF玻璃体内注射治疗。每次注射前3 d予左氧氟沙星滴眼液滴眼(江苏汉晨药业有限公司，国药准字H20103148)，4次/d。玻璃体腔注射在眼科手术室进行，注射前30 min患眼滴复方托吡卡胺滴眼液(天津金耀集团河北永光制药有限公司，国药准字H20066782)进行散瞳，10 min后滴左氧氟沙星滴眼液3次，每次间隔5 min，严格无菌操作。患者取仰卧位，予盐酸奥布卡因[参天制药(中国)有限公司，国药准字J20160094]眼表麻醉后，常规消毒铺巾，冲洗结膜囊，用5 μm(19号)一次性无菌过滤针头抽取0.5 mg/0.05 ml雷珠单抗(Novartis Pharma Stein AG，注册证号S20160002)至1 ml无菌注射器，更换30 G无菌针头，于颞上方角膜缘后3.5 mm处巩膜面垂直刺入，将药物缓慢注入玻璃体内，拔出针头后按压30 s，避免药液反流。检查眼压(intraocular pressure，IOP)正常后涂妥布霉素地塞米松眼膏(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020496)，包扎。术后第2天起予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d，4次/d。每月行抗VEGF玻璃体腔注射1次，连续3个月。

1.3.2 对照组 予PDT治疗。按6 mg/m2抽取维替泊芬溶液(Novartis Pharma S.A.S.注册证号H20040768)，加入5%葡萄糖注射液至30 ml，在10 min内用注射泵经过滤器于肘静脉匀速注入。5 min后将激光(IIDIS 810 nm激光治疗仪，美国IRIDEX公司)经接触镜、光导纤维和裂隙灯发射至病灶处。治疗参数为光能量50 J/cm2，光辐射率600 mW/cm2，每次照射时间83 s，照射后患眼予48 h避光。

1.4观察指标 (1)视力变化：于治疗前和治疗后3个月、6个月采用国际标准ETDRS视力表检查最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)。测试距离为5米，取坐位进行测试。根据检测结果分为视力提高(BCVA较治疗前上升≥2行)、视力稳定(BCVA较治疗前上升或下降1行)、视力下降(BCVA较治疗前下降≥2行)。(2)眼科指标变化：于治疗前、治疗后3个月采用日本拓普康非接触式眼压仪(日本拓普康株式会社，型号CT-80A)检测IOP，采用荧光素眼底血管造影检测CNV形成面积，采用OCT测定黄斑中央区厚度(central macular thickness，CMT)。(3)房水炎性因子变化：房水采集穿刺针为带29 G×1/2″(0.33 mm×12.7 mm)针头的一次性1 ml无菌胰岛素注射器。于注射前和治疗后3个月，完成麻醉和消毒后，取仰卧位，从角膜缘前1 mm处进针，缓慢抽取300 μl房水。采用酶联免疫吸附试验检测房水中炎性相关指标，包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)。试剂盒均购自武汉纯度生物科技有限公司。(4)并发症：记录患者治疗过程中的并发症发生情况，包括结膜下出血、IOP升高、一过性视力下降、黄斑出血及视网膜脱落等。

2 结果

2.1两组治疗前后IOP、CNV面积、CMT比较 治疗前，两组IOP、CNV面积、CMT差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，两组IOP、CNV面积、CMT均较治疗前显著下降(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后IOP、CNV面积、CMT比较

2.2两组治疗前后房水炎性因子水平比较 治疗前，两组房水TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，对照组房水TNF-α、IL-6、IL-10水平较治疗前无显著变化(P>0.05)。观察组房水TNF-α、IL-6水平显著低于治疗前(P<0.05)，且较对照组水平更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后房水炎性因子水平比较

2.3两组治疗后3个月、6个月视力改善情况比较治疗后3个月，两组视力改善情况无显著差异(P>0.05)。治疗后6个月，观察组视力改善情况显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后3个月、6个月视力改善情况比较[n(%)]

2.4两组并发症发生情况比较 观察组注射后发生结膜下出血1例，未经特殊处理，1周后自行吸收；IOP升高2例，经药物治疗后恢复正常，并发症发生率为5.36%(3/56)。对照组发生治疗相关一过性视力下降2例，黄斑出血1例，IOP升高1例，并发症发生率为7.14%(4/56)。两组均无视网膜脱落等严重并发症发生，并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨论

3.1wAMD病变区色素上皮层下有与肿瘤相似的CNV形成，而干性AMD则表现为萎缩性黄斑[5]。wAMD发生的主要原因目前尚未完全阐明，目前有以下假说：血管模式、炎症免疫学说、氧化损伤学说、遗传与基因学说等[6-9]。部分学者认为wAMD是一种血管性疾病，患者由于衰老、高血压及动脉硬化等致眼部缺氧缺血，改变了局部微环境，打破了血管抑制因子和促血管生成因子间的平衡[10]，促血管生成因子活性上调，并作用于血管内皮细胞的相应靶点，形成基底膜不完整、排列紊乱的CNV，并继发视网膜色素上皮细胞损害。由于新生血管通透性高，缺乏神经和平滑肌支配，而且血管壁薄弱，从而引起眼部出血、渗出等一系列病理改变[11]，临床表现为视网膜下积液、视网膜下出血等，而CNV形成多位于黄斑中心凹下，是患者视力下降最主要的原因。

3.2PDT是物理治疗方法，可选择性阻塞病理性新生血管，封闭CNV并阻止渗漏，优点是不会对脉络膜和神经视网膜造成损害，避免暗点形成。本研究结果显示，对照组治疗后3个月IOP、CNV面积、CMT显著低于治疗前；两组治疗后3个月的视力改善情况无显著差异，但观察组在治疗后6个月的视力改善显著优于对照组，提示PDT治疗仍有一些局限性。笔者从治疗后3个月的视力检查结果发现，PDT对典型性CNV的疗效更佳，大部分患者视力恢复较好，但由于无抑制新生血管形成的作用，因此容易复发，部分患者在治疗后6个月的视力水平明显下降。二代人源化抗VEGF药物雷珠单抗对人VEGF-A的所有亚型均具亲和力和特异性[12]，药理作用为：抗VEGF药物可与VEGF结合，阻止新生血管形成和血管渗漏从而抑制CNV生成。本研究VEGF组予雷珠单抗玻璃体内注射治疗，治疗后3个月IOP、CNV面积、CMT均显著低于治疗前，说明抗VEGF在改善临床症状方面的效果与PDT相当；在治疗后6个月，观察组视力提高率为71.40%，高于对照组的50.00%，提示该治疗方法在维持疗效的持续性、减少复发上优于PDT治疗。

3.3炎症免疫在wAMD发生和进展中起着重要作用。有研究发现，玻璃膜疣中存在炎症介质，认为受损和衰老等原因形成的细胞残余物质或碎片会积存于视网膜色素上皮玻璃膜与基底膜之间，在上述物质的刺激下会产生炎症介质，导致慢性炎症反应，并最终形成玻璃膜疣[13]。除上述假说外，还有氧化损伤学说、遗传与基因学说等。本研究也发现wAMD患者治疗前房水TNF-α、IL-6水平明显升高。炎症可直接导致视网膜色素上皮细胞损伤，加重wAMD症状，并促进玻璃膜疣形成，炎症介质还可能直接或间接参与wAMD的发生和进展。TNF-α可增加VEGF和细胞黏附分子表达，并促进CNV新生。IL-6与受体结合可激活转录因子3，促进CNV形成[14]。Liu等[15]研究显示，抑制TNF-α可抗血管新生。本研究结果显示，观察组治疗后3个月，房水TNF-α、IL-6水平较治疗前显著降低，且低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。但雷珠单抗并无拮抗TNF-α、IL-6等炎性因子的作用，可能是雷珠单抗玻璃体内注射后迅速降低前房内VEGF水平，新生血管迅速消退，从而增强了前房角及虹膜表面通透性，抑制炎症反应，而PDT并不能阻碍新生血管形成，因此对照组患者治疗后房水炎性因子水平无显著变化[16-20]。

综上所述，抗VEGF玻璃体内注射治疗wAMD能减轻患者房水炎性反应，改善患者视力并有效控制病情，且安全性较好。但其长期疗效仍有待进一步观察。