蛛网膜颗粒在静脉窦狭窄所致特发性高颅压中的机制及研究进展

张 凯， 李梦雪， 梁文昭综述， 邵延坤审校

特发性高颅压(Idiopathic intracranial hypertension，IIH)是一种以持续颅内压增高(Intracranial hypertension，ICP)为特征的疾病，常见症状包括头痛、视力模糊、视力丧失和复视、搏动性耳鸣和眩晕等[1]。该病病因尚不明确，研究显示30%-93%的IIH患者存在静脉窦狭窄(Venous sinus stenosis，VSS)[2]，VSS引起的静脉窦压力增加与IIH密切相关[3～5]。VSS依据发病机制以及影像学表现的不同分为外源性狭窄和内源性狭窄[6]，其中外源性狭窄主要由邻近脑实质外源性压迫静脉窦所致[7]，内源性狭窄的主要原因目前认为与蛛网膜颗粒(Arachnoid granulations，AGs)密切相关。AGs主要协助脑脊液的引流和再吸收，在维持脑脊液稳态和调节颅内压方面起着重要作用[8～11]。AGs是蛛网膜突出物进入硬脑膜或静脉窦而形成的颗粒状凸出物，是人脑正常的解剖结构。AGs的核心与蛛网膜下腔直接接触，使脑脊液从蛛网膜下腔直接流入AGs[12～14]，最终进入静脉循环[15]。

1 AGs的组织结构、生理作用和在VSS所致的IIH发病机制等方面的研究进展

1.1 AGs的起源与发育 既往研究认为AGs是正常胎儿组织的残余，也有研究认为AGs可能是胎儿时期蛛网膜细胞由于不明原因局部分化所致[16]。AGs的出现可追溯到胚胎时期的第26周，在靠近某些静脉窦的入口处可出现一些平行于支静脉的椭圆形凹陷[17]，可穿透硬脑膜纤维，到达静脉窦的内皮下，称为蛛网膜组织簇。蛛网膜细胞继续快速增殖，35周时可形成许多大小不等突出到静脉窦的绒毛状突起，即蛛网膜绒毛[17]。随后蛛网膜绒毛开始变大并呈分叶状，其内部结构的复杂性也逐渐增加，直到发育的第39周，AGs开始出现[1]。此后，蛛网膜颗粒继续发育，在18个月时AGs可完全发育，肉眼可见[18]，到4岁时就会形成明显的结节[8，19](见图1)。成熟的AGs可分为3个部分：蒂、体和顶[20，21]。有研究在大体病理中将AGs分为单株和分叶状[22]，他们认为其可能与发育阶段有关，单株颗粒处于发育早期，分叶状颗粒处于发育后期。AGs也可以分为孤立型和聚集型[20]。聚集型小叶比较小，但数目较多，随机分布在蛛网膜颗粒的表面。

图1 蛛网膜颗粒发育过程

1.2 AGs的数量与大小对IIH的影响 不同人体中静脉窦内蛛网膜颗粒的数目不同，基本在0-6颗的范围内，不同性别之间无明显差异[23，24]。随着年龄的增长，AGs的数量是否会相应改变仍存在争议。大多数研究表明，随年龄增长，AGs的数量和检出率均有所增加[25～28]。同时，AGs数目可能随蛛网膜下腔压力的升高而增加[29～33]。有研究显示，在IIH患者中，AGs的数量越多，在IIH中出现的症状越少[34]。这可能与颅内压升高，蛛网膜颗粒的数目代偿性增多，脑脊液引流增加，从而降低颅内压有关。并且，蛛网膜颗粒也可防止因颅内压增加而导致静脉窦塌陷以及增加静脉窦顺应性[35，36]，起到调节静脉窦内压力的作用。

AGs的大小是否会随年龄发生变化仍存在争议，尚需要更大样本的研究。正常的AGs参与脑脊液的引流，并不会出现临床症状。然而，当AGs过大，则会在静脉窦内产生占位效应，导致静脉窦狭窄，影响静脉窦回流。一般认为直径大于1cm或充盈硬脑膜静脉窦腔导致局部扩张和充盈缺损[30，32，37，38]的AGs称为巨大蛛网膜颗粒(Giant arachnoid granulations，GAGs)。GAGs多位于上矢状窦背侧和乙状窦附近的横窦[28]，是最常发生静脉窦狭窄的地方[2]。大多数情况下，由于生长缓慢，GAGs通常是无症状的[37，39]。某些情况下，如当阻塞物大到足以填满静脉窦并使其扩张，导致窦部狭窄甚至梗阻时，可出现ICP相关的临床表现，其中最常见的是头痛[30，40]。一方面，内源性VSS不仅对静脉流量产生影响[41]，还会降低蛛网膜下腔与静脉窦之间的压差。一般来说，当颅内压高于静脉窦压力3-6 cmH2O时，脑脊液开始从蛛网膜下腔进入静脉窦。因此，GAGs导致的静脉窦压力升高会影响脑脊液的正常回流[42]。另一方面，脑脊液回流障碍导致ICP，ICP进一步导致VSS，形成正反馈回路(见图2)。因此，GAGs可能是IIH的启动因素。然而，也有研究认为GAGs可能继发于ICP，而非病因[43]。大量研究表明，AGs的大小会随着颅内压的升高而增大[29～33]，但目前尚无明确证据表明其是由ICP引起的。当颅内压升高时，AGs的升高更像是机体的一种代偿机制。然而，病理条件下颅内压持续升高，AGs的大小是否过度增大阻塞静脉窦，有待进一步研究。

图2 AGs在VSS所致IHH中的相关机制

1.3 AGs的超微结构与脑脊液引流 自20世纪80年代起，随着电子显微镜的快速发展，对AGs超微结构的研究有了一定的发现。利用这种技术结合光学显微镜和免疫组化方法，现阶段认为，AGs可分为纤维囊、蛛网膜外细胞层、帽细胞簇及核心四层。蛛网膜颗粒的蒂部和体部均由纤维囊包裹。纤维囊的外层由静脉内的血管内皮细胞构成[12]，内层由硬膜的成纤维细胞构成[20]。包被AGs的内皮细胞中，微胞囊泡和胞质空泡在脑脊液的主动转运中起重要作用。大细胞外池[12]也存在于这一层，参与脑脊液的被动转运[44]。纤维囊的里面是一层更密集的细胞，它们完全包裹AGs，与大脑表面的蛛网膜相连，被称为蛛网膜外细胞层。其胞质中含有胞囊和大泡[12]，在脑脊液引流中起重要作用。在AGs的顶端，有4-5层蛛网膜细胞紧密堆积并增厚，称为帽细胞簇[45]，在里面偶尔可发现螺纹或砂管体[12]。此区是脑脊液流出通路的重要部位[46]。AGs的核心是最内层的中央核，与颅内蛛网膜下腔相连，可见内皮管状系统[27，47]，是脑脊液流入颗粒核心的通道网络[13]。

1.4 AGs的影像学表现 临床上观察AGs的影像学技术主要有X线、CT和MRI等。在X线上，在邻近的颅骨穹窿内表现为平滑的锥形、均匀的边缘印痕，称为蛛网膜印相[27]。在增强及非增强CT扫描中，AGs表现为圆形或不规则形状的充盈缺损，全部或部分位于静脉窦内，密度与脑脊液相同[47]。在MRI上，AGs表现为边缘光滑的圆形软组织阴影，在T1加权图像上相对脑实质呈低信号或等信号[28]，在T2加权图像上表现为高信号[25，28，48]，MRI增强扫描未见强化，质子密度加权像上信号多变，MRV上可见静脉窦腔内充盈缺损[28]。但也有部分AGs在T1加权图像上表现出脑脊液与脑灰质之间的信号强度[25]。相反，大多数GAGs在MRI呈T1高信号，T2低信号[32，49]，Flair序列高信号[49]。静脉血管结构在许多GAGs中是常见的[32，36，37]，这些血管结构可能存在于GAGs的周围或中心。GAGs内的皮质或硬脑膜静脉的穿透，在增强的CT或MR上可视为局灶性线性增强，在未增强的MR上可表现为线性流空[37]。并且三维高分辨率MR序列比常规MR序列能更好地显示血管信号空洞的存在[49]。观察AGs时，需要鉴别肉芽肿与真皮样、表皮样、血管瘤和其他在T1和T2加权像上显示类似脑脊液信号的病变。FLAIR是鉴别AGs与表皮样瘤的良好MRI序列。在FLAIR上，大多AGs相对于脑脊液呈等信号，而表皮样组织呈轻度至中高信号[25]。随着成像技术的不断发展，AGs的检出率逐渐提高。AGs的检测可能与扫描层的厚度，扫描的方法，设备的敏感性，静脉窦增强程度以及经济因素、有创性有关，因此高分辨率核磁共振成像是一种更好的检测方法。

1.5 AGs脑脊液吸收与IIH 一般来说，AGs中参与脑脊液引流的途径有两种：通过胞间池或小管样结构进行被动转运和通过内皮细胞的微胞囊泡或细胞质空泡进行主动转运。AGs中还有其他的微结构，包括囊泡样结构、内皮细胞通道和胶原纤维包绕的孔隙结构[20，28]，也可对脑脊液进行吸收。此外，AGs中的一些细胞表达的特异的细胞骨架和连接蛋白，如参与缝隙连接、韧带体、上皮特异性贴壁连接和紧密连接形成的蛋白[12，47，50]，可能在促进蛛网膜细胞调节脑脊液吸收方面发挥重要作用[49]。当AGs的各种微结构破坏后，脑脊液吸收受影响，可导致颅内压增高，压迫静脉窦，继而静脉窦顺应性降低，静脉窦壁塌陷，进一步造成外源性VSS。AGs对脑脊液的吸收异常可由多种疾病导致，研究表明，蛛网膜下腔出血、脑膜炎或者吉兰-巴雷综合征等疾病，可由于血液中细胞过多、纤维化或者脑脊液中蛋白质过多堵塞AGs，导致AGs对脑脊液的吸收异常[8，10]。维生素A和类维生素也在AGs对脑脊液的吸收中发挥了作用，当维生素A缺乏时，会导致AGs细胞外基质增厚[8，10]以及脑脊液流动阻力增加[8]，引起颅内压升高。在这些情况下，AGs并不是IIH的“启动因子”，积极治疗原发疾病是最好的选择。

1.6 肥胖对AGs吸收脑脊液的影响 IIH多数发生在绝经前肥胖妇女中[51，52]。目前尚无相关研究表明肥胖及月经周期会影响AGs的大小和形状，但肥胖可能会影响静脉窦中AGs对脑脊液的吸收。肥胖引起的AGs结构和功能变化的具体机制尚不完全清楚，可能的推测包括：向心性肥胖会增加腹腔内压力，从而增加胸膜压力和心脏充盈压力，阻碍颅内静脉回流，导致颅内压升高[53]，压迫静脉窦，继发静脉窦高压，影响脑脊液的回流，加重ICP[54]。同时，肥胖患者由于多种因素易在静脉窦AGs周围形成微血栓，可能影响AGs对脑脊液的吸收，进一步造成颅内高压[51，52]。近年来，脂肪组织逐渐被认为是一种神经内分泌组织，可释放瘦素等化学信号，直接作用于脉络膜丛或AGs，改变脑脊液的分泌和吸收[52]。肥胖患者的脂质和游离脂肪酸紊乱也可能影响AGs和脑脊液吸收[52]，进一步造成颅内压升高。目前尚无研究发现孕产期与AGs之间的关系。

1.7 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征在AGs吸收脑脊液中的影响 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSA)是一种常见的情况，指睡眠期间会出现间歇性的部分和完全的气流受限(即低呼吸和呼吸暂停)，并伴随着低氧和交感觉醒[55]。相当多研究发现IIH的患者易合并OSA，然而具体的病理生理学机制尚不明确，其在AGs吸收脑脊液中可能的影响包括：睡眠暂停终止时胸内压升高[56]，这也与向心性肥胖导致的颅内压升高原理相似。OSA患者中脂肪沉积压迫上呼吸道结构导致上呼吸道狭窄以及睡眠呼吸暂停，而这种颈部脂肪沉积还可能会导致颈静脉受压，从而增加颈静脉阻力[55]，由于呼吸暂停导致的睡眠姿势也可影响颈静脉阻力[57～59]，由颈静脉阻力增加以及胸腔内压力增高而导致颅内静脉压升高，进一步促进颅内压升高，压迫静脉窦，从而减少AGs对脑脊液的吸收[60]。目前暂无研究表明OSA对AGs的大小、数量以及微结构存在特殊影响。

1.8 AGs相关VSS致IIH的相关治疗 IIH的治疗包括药物治疗(如乙酰唑胺)和各种类型的手术(如视神经鞘开窗术、脑脊液分流术和静脉窦支架植入术)，最终目的都是通过减少脑脊液来降低颅内压[2]。而以蛛网膜颗粒为靶点的治疗手段主要是针对内源性VSS所致IIH，如静脉窦支架植入术。支架植入术的基本前提是通过缓解静脉窦狭窄来降低静脉窦压力，达到降低颅内压的目的。对于内源性VSS，静脉窦支架可以通过增加AGs处的脑脊液引流来降低颅内压[61]，进而恢复塌陷的窦腔，减少静脉窦内的血流阻力，恢复通畅的静脉流出道，并中断这一恶性循环[2]，这种以蛛网膜颗粒为靶点的治疗，主要是通过解决“启动因子”来中断后续的一系列反应，其不足之处在于支架后有复发风险[2，62]。而与视神经鞘开窗术和脑脊液分流术相比，静脉窦支架直接影响静脉窦血流动力学，对于伴有VSS的患者，它可以调节潜在原因，疗效及预后更好[63]，这也支持VSS可能是IIH病因的观点。

2 结论及展望

尽管IIH的病因尚不能完全明确，针对AGs的相关研究已经为IIH的可能发病机制提供了依据和线索。由AGs直径过大形成GAGs进一步导致静脉窦狭窄、梗阻可造成静脉窦压力增加，进一步形成IIH，引起内源性VSS。而由于多种因素导致的AGs超微结构损害造成脑脊液吸收障碍，造成颅内压升高，压迫静脉窦，造成外源性VSS。然而AGs大小发生变化的影响因素尚需要进一步研究。内源性VSS导致的颅内压升高可进一步压迫静脉窦致外源性VSS，AGs在这一恶性循环中的作用仍需要更多的体外研究，进一步指导AGs在VSS所致IIH方面提供新的预防及治疗措施。