难治性颞叶癫痫继发双侧强直-阵挛发作的风险因素分析

马 炜， 陈 隆， 张 伟， 高 立

继发性双侧强直-阵挛发作(bilateral tonic-clonic seizure，biTCS)是难治性颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)患者常见的发作形式之一，它严重影响了TLE患者的生活质量甚至危及其生命，比如癫痫患者的强直-阵挛发作与癫痫相关的伤害和事故的发生有明确相关性[1]。此外，术前有biTCS也是TLE术后疗效欠佳的一个因素[2]，同时也是TLE术后出现新的精神问题的独立预测因素[3]。而且，强直-阵挛发作也增加了癫痫不明原因猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)的风险，尤其是夜间的强直-阵挛发作[4，5]。因此，积极探索难治性TLE患者biTCS的潜在风险因素，在临床工作中为TLE患者提供全面咨询以及及时有效的治疗方式显得尤为重要。本文回顾性分析我中心2012年1月-2018年12月进行手术治疗的难治性TLE患者的人口学和临床特征，以确定biTCS的潜在风险因素，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性纳入我中心2012年1月-2018年12月收治并进行手术治疗的颞叶癫痫患者，纳入标准包括：(1)有完善的病史资料及术前评估的辅助检查结果；(2)手术方式包括前颞叶+海马+杏仁核切除及颞叶新皮质(病变)切除。排除标准：MRI显示有其他颞叶外病变或合并有其他颞叶外致痫灶切除的患者。

1.2 病史采集 详细采集患者基本信息、既往史、药物治疗史、癫痫发作临床特征包括发作频率、发作先兆、是否有丛集发作及发作类型等，并录入癫痫患者信息管理系统，病史来源为患者本人及亲近家属或其他发作目击者。

1.3 辅助检查 所有患者均行长程视频脑电图及癫痫序列MRI检查，脑电图采用日本光电9200k脑电图仪按照国际10-20系统进行描记，并加用软性蝶骨电极(不能配合的儿童除外)，监测时间1～5 d，监测过程中根据发作频率来决定是否减停抗癫痫发作药物。发作间期癫痫样放电分布为左侧颞区限于PG1、F7、T3及T5，右侧颞区限于PG2、F8、T4及T6。癫痫序列MRI为1.5T或3.0T，层厚3 mm无间距，成像序列包括轴位T1、T2及Flair像，冠位T1、T2及Flair像，以及矢状位T1像。大部分患者还加行正电子发射计算机断层扫描(PET)，少部分无创检查不能定位的患者加行颅内电极监测及皮质电刺激。

2 结 果

2.1 一般资料 共有397例颞叶癫痫患者符合纳入排除标准，其中男245例，女152例；平均年龄(27.3±11.2)岁(1～63岁)；平均癫痫病程(11.5±8.7)年(2周～44年)；平均起病年龄(15.8±11.1) 岁(3月～61岁)。70.0%(278/397)的患者在癫痫病程中有biTCS发生。

2.2 颞叶癫痫临床特征与biTCS的关系 单因素分析显示癫痫病程(P<0.001)和MRI(P=0.026)与颞叶癫痫患者biTCS的发生有关(见表1)。

表1 难治性颞叶癫痫患者临床特征与biTCS的关系

2.3 颞叶癫痫biTCS的预测因素 多因素Logistic回归分析显示癫痫病程(OR=1.13，95%CI1.09～1.18，P<0.001)和发作先兆(OR=0.51，95%CI0.31～0.85，P=0.009)是颞叶癫痫患者biTCS的独立危险因素(见表2)。癫痫病程预测颞叶癫痫患者biTCS的受试者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.74，截断值为9.5年(敏感性：66.5%；特异性：75.6%)(见图1)。

表2 基于多变量分析的难治性颞叶癫痫sGTCS的预测因素

曲线下面积为0.74，截断值为9.5年(敏感性：66.5%；特异性：75.6%)

3 讨 论

颞叶癫痫易发展为药物难治性癫痫，且biTCS与颞叶癫痫的药物抵抗有强烈的正相关性[6]。和原发性强直-阵挛发作相比，继发性biTCS常表现为阵挛期肢体运动的不对称和不同步性、侧向(side-to-side)的轴性运动、不对称的发作终止及更长的发作持续时间[7，8]。biTCS的发生提示了患者整个脑网络被激活，而目前biTCS的具体成因尚无定论，有研究[9]将内侧颞叶癫痫中有无biTCS以及受控和未受控的biTCS患者间的结构差异进行比较，其结果提示丘脑和苍白球在内侧颞叶癫痫的biTCS的病理生理学中起着核心作用。

biTCS是颞叶癫痫常见的发作形式之一，由于纳入研究的病例的异质性，以往文献报道在44%～80%[10，11]。本组颞叶癫痫患者中有70%的患者在病程中有biTCS发生，这和病例的选择有关，本组病例中，既有内侧硬化性颞叶癫痫，也有新皮质颞叶癫痫，而且有一定比例的患者MRI为阴性，单因素分析结果显示MRI阴性和高的biTCS发生率有关，这和Feng等[12]报道的MRI阴性颞叶癫痫比MRI示海马硬化的颞叶癫痫有更高的biTCS发生率结果一致。但是，在多因素分析中，MRI阴性并不能作为biTCS的一个独立预测因素，这可能和本组患者中MRI阴性患者的总体数量较小有关。

本研究中单因素分析和多因素Logistic回归分析显示癫痫病程是颞叶癫痫biTCS的一个强有力的独立预测因素，同时也提示了biTCS可能是颞叶癫痫进展到一定阶段的一个指标。神经影像学研究总体上提示了难治性颞叶癫痫的进行性萎缩的特征[13]，随着癫痫病程的延长，颞叶癫痫患者灰质体积下降越明显及葡萄糖低代谢区域显示了更广泛的全脑功能连接降低[14，15]，这就提示了病程对致痫范围的影响，从而可能促使异常放电的传导和泛化以致biTCS的发生。另外，颞叶癫痫脑叶间皮质的扩散性和神经轴突密度的下降有关，而这种下降随癫痫病程的延长其变化也更显著[16]。此外，本研究还显示9.5年的病程是预测颞叶癫痫biTCS的最佳截断值，和以往报道[17，18]<10年的癫痫病程可预测好的颞叶癫痫手术疗效的时间接近，这也提示了慢性颞叶癫痫经过10年左右的病程，其病理生理状态可能进展到了一个特殊的阶段。

难治性颞叶癫痫biTCS的另一个独立预测因素是发作先兆，发作先兆是颞叶癫痫常见的发作初期感觉症状，表示癫痫发作起源于比较局限的脑区而未扩散或泛化。有报道[19]指出没有发作先兆的颞叶癫痫患者，其发作期放电更易向对侧颞叶扩散，提示了患者的双侧颞叶功能异常，从而使得异常放电能快速地在双侧半球同步和泛化。此外，颞叶癫痫发作先兆的缺失，也可能是因为同侧更大范围的致痫区域导致了异常放电的扩散和泛化[20]。

本研究探索了难治性颞叶癫痫继发性biTCS的预测因素，也存在一定的局限性：(1)鉴于术前定位检查的局限性，不排除本组患者中有颞叶癫痫附加症患者的存在；(2)由于本研究的目的是探索难治性颞叶癫痫患者的临床特征对biTCS的预测价值，从而为颞叶癫痫患者生活质量的评估和诊疗提供全面的咨询，因此没有将术后的病理结果纳入到研究中，即使不同的病理类型可能累及的致痫范围有一定的差别从而影响到biTCS的发生，但这些病理上的差异在术前的评估中可能很难通过辅助检查来区分[21]。

综上所述，大部分难治性颞叶癫痫在病程中会有biTCS的发生，发作先兆的缺如和长的癫痫病程(9.5年)可独立预测颞叶癫痫biTCS的发生，鉴于biTCS对患者生活质量的重大影响，可对具有以上临床特征的颞叶癫痫患者进行早期的健康宣教或采取手术干预。