1 例伏立康唑联用奥美拉唑致双上肢震颤药学监护

赵欢欢，宋佳伟，张鹏程，陈慧娟，刘 丽

（安徽省亳州市人民医院，安徽 亳州 236800）

急性早幼粒细胞白血病（APL）为特殊类型的急性髓系白血病，治疗方案主要为全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷［1］。侵袭性肺部真菌感染（IPFI）在血液肿瘤患者中发病率较高［2］。伏立康唑是第2代唑类抗真菌药，抗真菌谱广，是治疗IPFI 的首选药物；尤其是肺曲霉病的首选药物，是细胞色素P450 酶（CYP450）的抑制剂，易与其他药物发生相互作用［3］。在此，报道1 例ALP女性患者在化学治疗（简称化疗）期间出现IPFI 后使用伏立康唑与奥美拉唑致双上肢震颤药品不良反应（ADR）的案例，为临床安全用药提供参考。

1 临床资料

患者，女，71岁，身高152 cm，体质量62.5 kg，2021年8 月因“反复发热”入院。血常规检查示，全血细胞减少；骨髓流式细胞学检查示，急性髓系细胞白血病；白血病43 种融合基因筛查示，早幼粒白血病蛋白基因- 维甲酸受体α基因（PML-RARα）BCR3型融合基因阳性；骨髓活检示，骨髓肿瘤病变；骨髓染色体计数及核型分析示，46，XX，（t15；17）（q22；q21）［3］/46，XX［2］。排除化疗禁忌，予以ATRA 联合三氧化二砷治疗。8月13日，出现肺部真菌感染（倾向曲霉菌），给予伏立康唑抗感染治疗；9 月14 日至18 日，出院期间一直口服伏立康唑抗真菌治疗。9月18日，返院采用巩固化疗方案，入院后复查胸部CT，提示双肺仍有感染灶，继续口服伏立康唑序贯治疗。9 月 23 日，患者胃部不适，给予奥美拉唑。9 月25 日，出现双上肢震颤，双侧肌张力稍高，四肢肌张力基本正常。9月28日，临床药学中心会诊，排除疾病自身可能性后考虑为ADR 导致，临床药师采用诺氏评估量表分析ADR 和与药物的关联性，结合肺部感染情况建议停用伏立康唑。9月27日，停用三氧化二砷；9月28日下午，停用伏立康唑；9 月30 日上午，停用奥美拉唑；9月30日夜间，双上肢震颤消失；10月2日，再次使用三氧化二砷，未出现震颤。患者住院期间肝肾功能未见异常。住院期间的主要治疗药物见表1。

表1 患者住院期间的主要治疗药物Tab.1 Main therapeutic drugs of patients during hospitalization

2 药物监护分析

2.1 ADR 致双上肢震颤

患者出现双上肢震颤排除自身疾病原因后，可能为ADR引起。患者既往使用ATRA、三氧化二砷、伏立康唑均未发生异常，使用奥美拉唑2 d 后出现双上肢震颤，可能与奥美拉唑有关。9月25日，患者出现双上肢震颤，9 月25 日前使用致双上肢震颤ADR 的药物有伏立康唑、奥美拉唑、三氧化二砷（表2）。采用诺氏评估量表的计分推算（APS）法［4］对双上肢震颤与可疑药物的关联性进行判断。总分≥9 分，表明该药物与ADR 的因果关系为“肯定有关”，总分5～8分为“很可能有关”，总分1～4 分为“可能有关”，总分 ≤ 0 分为“可疑”。三氧化二砷既往和再次使用未出现双上肢震颤ADR，经多学科会诊（MDT）专家组讨论予以排除。伏立康唑和奥美拉唑评分分别为4 分和7 分，评定结果分别为“可能有关”“很可能有关”。详见表3。

表2 3种致震颤不良反应药物Tab.2 Three kinds of drugs inducing the adverse reaction of tremor

表3 药物致双上肢震颤的计分推算法评估结果Tab.3 Results of bilateral upper limb tremor induced by drugs assessed by the APS method

2.2 药物相互作用分析

可疑药物的相互作用采用药物相互作用可能性量表（DIPS）［8］评估。总分 >8分为“极可能”；5～8分为“可能”，2～4 分为“稍有可能”，<2 分为“可疑”。伏立康唑与奥美拉唑的评估结果为“可能”。详见表4。

表4 伏立康唑与奥美拉唑相互作用可能性量表评分（分）Tab.4 Score of the interaction of voriconazole and omeprazole by the DIPS（point）

2.3 伏立康唑与奥美拉唑相互作用机制

伏立康唑主要经P450 2C19 代谢，其次经CYP3A4和CYP2C9代谢［9］，是 CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19的抑制剂，但对CYP2C19 的抑制作用强于CYP3A4 和CYP2C9［10］。奥美拉唑主要经 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，同时具有酶抑制作用［11］。CYP450 酶诱导剂和抑制剂均可影响伏立康唑的药物代谢动力学（PK），伏立康唑与奥美拉唑联用时，应密切监测伏立康唑的有效性及安全性［9］。伏立康唑与奥美拉唑合用，可使伏立康唑0 -t血药浓度时间曲线下面积（AUC0-t）增加39%［12］。研究表明，伏立康唑的神经毒性（震颤）与伏立康唑血药谷浓度> 5.5 mg/L 有关［3］。伏立康唑主要代谢途径为CYP2C19 介 导 的N- 氧 化 ，CYP2C19 存 在 基 因 多 态性［13］，故伏立康唑体内PK变化与CYP2C19遗传多态性有关。根据药物代谢能力的不同，可分为弱/慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型、快代谢型、超快代谢型［14］。亚洲人以弱/ 慢代谢型和中间代谢型为主，正常代谢占23%～45%，快代谢型和超快代谢型较少见［15］。中国人群中弱代谢占14.7%，高于欧洲白人和非洲人［16］。

该患者发生双上肢震颤，可能与奥美拉唑影响伏立康唑代谢致伏立康唑血药谷浓度升高有关。一项回顾性研究表明，联用奥美拉唑的血液恶性肿瘤患者的伏立康唑谷浓度显著升高［17］。BLANCO 等［18］和 TIAN等［19］研究表明，奥美拉唑可导致伏立康唑血药谷浓度升高，奥美拉唑对CYP2C19 的抑制作用强于其他质子泵抑制剂。经MDT 专家组讨论，患者肺部真菌感染已控制，临床药师建议停用伏立康唑。伏立康唑与奥美拉唑可发生具有临床意义的相互作用，临床药师不建议联用，若必须使用质子泵抑制剂，可选择非酶代谢为主要途径的雷贝拉唑和肝药酶亲和力低的泮托拉唑［11］。考虑CYP2C19 基因多态性及可能发生的药物相互作用，临床药师建议使用伏立康唑前进行CYP2C19 基因检测，同时进行治疗药物监测（TDM）。由于该院基因检测和TDM 实验室正在筹建，无法通过基因检测确定患者伏立康唑代谢类型，且无法通过TDM 检测求证伏立康唑血药谷浓度。

2.4 小结

该患者出现双上肢震颤考虑为伏立康唑与奥美拉唑发生了相互作用。临床药师对患者既往入院的治疗药物进行梳理，对ADR 关联性及药物相互作用机制进行分析，考虑为奥美拉唑影响伏立康唑代谢致伏立康唑血药谷浓度过高所致。临床药师在开展药学服务过程中，可依托基因检测和TDM 实验室进行个体化药学服务；可利用PK 知识协助医师制订合理的药物治疗方案，规避药物相互作用，最大限度地减少ADR的发生。