SIRI在评估2型糖尿病患者微量清蛋白尿发生风险中的价值

王松姣，王思颖，张宇晨，杨大勇，周斌武，龚国富

鄂州市中心医院检验科,湖北鄂州 436000

微量清蛋白尿作为糖尿病肾病(DN)早期敏感指标，已被证明是糖尿病(DM)患者进展至终末期肾病(ESRD)的独立危险因素[1]。它也是血管通透性增加的生物标志物，与心血管疾病的发病率和病死率增加相关[2]。与此同时，微量清蛋白尿在2型糖尿病(T2DM)患者中相对常见。据报道，T2DM患者中微量清蛋白尿的患病率从20%到44%不等[3-5]。因此，微量清蛋白尿的检测对于预防DM引起的终末期肾衰竭具有重要意义。既往研究表明，炎症是DM患者肾脏损害的主要潜在机制，全身炎症细胞可能在DN的发生和发展中发挥重要作用[6-7]。近年来，基于外周血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数的全身炎症反应指数(SIRI)，已被提出作为一种新的炎症指标[8]。虽然多项研究表明SIRI是预测胆管癌、肝癌、胃癌等部分癌症预后的有效指标[9-11]，但SIRI与T2DM患者微量清蛋白尿的潜在关系尚不明确。本研究旨在分析T2DM患者SIRI参数与微量清蛋白尿的相关性，并进一步探讨SIRI在微量蛋白尿风险分层中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2021年5月至2022年5月于湖北省鄂州市中心医院内分泌科住院的2型糖尿病患者412例，其中男224例，女188例。根据患者入院两次尿微量清蛋白/肌酐(UACR)的平均值，其比值<3 mg/mmol作为无清蛋白尿组(NA组)，比值在3～30 mg/mmol作为微量清蛋白尿组(MA组)。纳入标准：(1)T2DM患者。糖尿病诊断符合中华医学会糖尿病学分会2020年制定的诊断标准[12]；(2)实验室指标均在降糖、降压、调脂等药物使用前获得；(3)临床资料完整。排除标准：(1)其他类型糖尿病；(2)急慢性肾损伤、糖尿病急性并发症者、急慢性感染；(3)合并严重心脑血管疾病、肝肾疾病、血液性疾病及恶性肿瘤者；(4)合并慢性全身性炎症疾病；(5)合并可影响血糖的其他内分泌疾病；(6)近3月内有使用肾毒性、影响尿蛋白排泄及白细胞数量的药物者。本研究遵循赫尔辛基宣言，经湖北省鄂州市中心医院伦理委员会同意，受试者自愿参加并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1实验指标检查 体格检查指标包括身高、体重、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；血常规指标包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(Neu)、淋巴细胞计数(Lym)和单核细胞计数(Mono)；糖代谢指标包括空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)；脂代谢指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；肾功能指标包括血胱抑素C(CysC)、血肌酐(Scr)、尿素(Urea)和尿酸(UA)。采用全自动血液分析仪(XS-500I)及配套试剂、贝克曼全自动生化分析仪(AU2700型)及配套试剂、糖化血红蛋白仪(Bio-Rad D-10型)及配套试剂进行检测。

1.2.2指标的计算或定义 SIRI的计算公式为Neu(×109/L)×Mono(×109/L)/Lym(×109/L)[8]。年龄(Age)≥55岁为高龄；病程≥5年为长病程；SBP≥140 mm Hg为高收缩压；FPG≥7.0 mmol/L和HbA1c≥7.0%为T2DM患者血糖控制不佳；男性UA≥417 μmol/L和女性UA≥357 μmol/L为高尿酸血症。

2 结 果

2.1两间临床资料的比较 病史采集指标中，两组受试者除了性别、吸烟史和饮酒史比较差异无统计学意义(均P>0.05)外，MA组的年龄和病程均高于NA组(均P<0.05)。对于人体测量指标，MA组的SBP水平显著高于NA组(P<0.05)，而两组患者的BMI、腰围、DBP水平间差异无统计学意义(均P>0.05)。血液测量指标中，MA组的FPG、HbA1c、TG、Neu、UACR、CysC、UA水平均显著高于NA组(均P<0.05)，Lym水平明显低于NA组(P<0.05)；而两组患者的TC、HDL-C、LDL-C、WBC、Mono、Urea、Scr水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。SIRI水平在两组之间也存在显著差异(P<0.001)。见表1。

2.2SIRI与微量清蛋白尿发生的关联性分析 以是否合并微量清蛋白尿作为因变量(无=0，有=1)，将表1得到的差异有统计学意义的项目，包括年龄、病程、SBP、FPG、HbA1c、TG、CysC、UA和标准化SIRI分别作为自变量构建二元Logistic回归分析模型。结果显示：年龄、病程、SBP、FPG、HbA1c、UA、标准化SIRI在模型中均有统计学意义(均P<0.05)；SIRI每增加一个标准差，T2DM患者发生微量清蛋白尿的风险增加3.608倍。而且，在对年龄和其他协变量进行调整后，SIRI的增加也会增加发生微量清蛋白尿的风险(P<0.001)。进一步将SIRI以三分位数划分为低、中、高SIRI组，以低SIRI组为参考，中、高SIRI组微量清蛋白尿风险的比值比(OR)及95%CI分别为1.955(1.169，3.268)和3.032(1.746，5.264)。调整变量后的模型中，与低SIRI组相比，中SIRI组微量清蛋白尿风险增加无统计学意义(P>0.05)，高SIRI组微量清蛋白尿风险增加1.825倍(P<0.001)。趋势性检验显示SIRI每增加一个等级，微量清蛋白尿风险增加的趋势有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表1 两间临床资料的比较[n(%)或或M(P25,P75)]

表2 SIRI与微量清蛋白尿发生的关联性分析[OR(95%)]

2.3SIRI对微量清蛋白尿影响的亚组分析 以是否合并微量清蛋白尿为结果变量(无=0，有=1)，SIRI为暴露变量，分别以年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA分组作为效应修饰因子，在调整其他混杂变量(除了分组变量)后，检验SIRI作为主要暴露因子与其他因子在对微量清蛋白尿的影响上是否存在交互作用。由于高尿酸血症存在性别差异，故分别对男性和女性患者中SIRI对微量清蛋白尿的影响进行亚组分析。结果显示：不同性别、年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA的患者微量清蛋白尿发生风险都随着SIRI的增加而增加，且SIRI与年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA之间均无明显的交互作用(均P>0.05)。

2.4SIRI对微量清蛋白尿的预测作用 年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG联合UA的临床模型预测T2DM患者微量清蛋白尿发生的曲线下面积(AUC)为0.762(0.718,0.802)。将SIRI纳入已建立的危险因素模型时，AUC显著提高(AUC，0.762vs.0.797，P=0.005)。见图1。运用NRI、IDI进行分析，结果显示，将SIRI纳入临床模型后，连续性NRI(0.409，P<0.001)和IDI(0.054，P<0.001)均有显著改善。见表3。

表3 SIRI 对T2DM患者微量清蛋白尿的预测增加价值分析

图1 临床危险因素单独或联合SIRI预测T2DM患者微量清蛋白尿的ROC分析

3 讨 论

微量清蛋白尿是糖尿病患者肾脏损害的早期标志，与心血管疾病的风险增加密切相关。此外，蛋白尿可能通过多种途径加速肾脏疾病进展至终末期肾衰竭，包括诱导肾小管趋化因子表达和补体激活，导致间质炎症细胞浸润和持续性纤维化[13]。因此，探寻微量清蛋白尿的影响因素，对预防糖尿病肾病及心血管并发症的发生具有重要意义。

以外周血Neu、Lym、Mono为基础的全身炎症反应指数SIRI主要反映炎症与免疫状态之间的平衡[8]，本研究首次探讨了SIRI与T2DM患者微量清蛋白尿发生的关系。研究结果显示，SIRI、年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA等参数与T2DM患者微量清蛋白尿独立相关，且SIRI的增加与微量清蛋白尿之间存在显著的相关性。此外，SIRI与微量清蛋白尿发生风险之间的关联具有稳健性，不受年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA影响。最后，以年龄、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA构建T2DM患者微量清蛋白尿的临床风险预测模型，该临床模型的AUC为0.762；将SIRI纳入到临床模型后，该模型的AUC为0.797，预测效果优于临床模型；同时，与临床模型相比较，临床模型+SIRI的NRI为0.409、IDI为0.054，表明临床模型+SIRI可将临床模型中40.9%的患者进行正确分类，在临床模型上提高了5.4%的预测概率。这些数据证实了SIRI对T2DM患者微量清蛋白发生风险具有较好的预测价值。

SIRI升高预测T2DM患者微量清蛋白尿发生的潜在机制目前不是很清楚，可能是循环免疫细胞介导的炎症在糖尿病肾损害中发挥作用。中性粒细胞通常是第一个对炎症作出反应的免疫细胞，活化后分泌几种丝氨酸蛋白酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3，它们可以通过消除颗粒蛋白前体的局部抗炎活性来增强中性粒细胞依赖性炎症[14]。单核细胞与炎症的关系主要由单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)介导，其在脂肪组织中的表达增加可诱导胰岛素抵抗和巨噬细胞浸润脂肪组织[15]。在炎症的早期阶段，淋巴细胞通过捕获、滚动、黏附和转运等一系列步骤被招募到炎症部位，随后适应性免疫细胞辅助性T细胞(Th1、Th2和Th17)和调节性T细胞(Treg)分别通过产生促炎和抗炎因子参与T2DM患者的免疫反应中[16]。亦有不少临床研究为循环免疫细胞与T2DM患者肾损害的关系提供证据支撑。一项针对108例接受肾活检的T2DM患者的横断面研究显示，中性粒细胞百分比升高与肾脏形态学病变相关[17]。HUANG等[18]发现，较高的中性粒细胞计数与糖尿病患者发生急性肾损伤的风险增加相关。Neu和Lym与T2DM患者微量清蛋白尿之间关联的研究最先从2005年开始的，该研究由一个1 480例T2DM患者组成的大型横断面队列组成，确定了单核细胞和淋巴细胞计数与糖尿病肾病独立且显著相关[19]。在组织学方面，WINTER等[20]报道在DN患者的肾活检中发现间质单核细胞和淋巴细胞，并且与肾病的进展相关。本研究结果中，MA组SIRI和Neu均显著高于NA组(P<0.05)，Lym显著降低(P<0.05)，MA组Mono也增加，但差异无统计学意义(P>0.05)，这意味着在慢性炎症的情况下，适应性免疫反应可能会阻止中性粒细胞和淋巴细胞以外的特定细胞群的增加并稳定它们的更新，提示可能存在其他机制涉及T2DM合并微量清蛋白尿患者的Mono水平升高。

本研究证实了SIRI是预测T2DM患者微量清蛋白尿发生的良好指标，但也存在一些局限性。首先，研究是基于病例对照研究，研究对象的选择有一定的选择偏倚；其次，研究调整了一些与微量清蛋白尿发生相关的混杂因素，但一些未测量或未知的混杂因素可能会影响结果的有效性和准确性，如胰岛素抵抗、遗传因素等；最后，由于研究的可行性和经济性，本研究未收集传统炎症标志物如C反应蛋白、白细胞介素-6和降钙素原，并与SIRI进行比较。因此，与传统的炎症标志物相比，SIRI是否能更好地预测T2DM患者微量清蛋白尿的发生仍需进一步研究和评估。