立体定向放疗在超中央型肺癌治疗中的应用进展*

于旭耀 王煜雯 综述 宋勇春 审校

目前，肺癌仍是全球最常见恶性肿瘤，占据中国恶性肿瘤死亡率的首位[1]。结合呼吸运动管理、图像引导以及适形调强等技术的立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可实现病变区域（靶区）的高剂量、低分割精准照射，同时能够较好地保护靶区临近的危及器官（organ at risk，OAR），已被欧洲临床肿瘤协会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐为不可手术切除、淋巴结阴性早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的标准临床治疗方案[2]。而Timmerman 等[3]早期研究发现采用SBRT 治疗中央型肺癌（central lung cancer，CLC）时，患者发生严重不良反应的风险比周围型肺癌高约11 倍，因此认为CLC 为SBRT 的“禁飞区”。

然而，随着现代影像学和放疗技术的进步发展，SBRT 已经可以实现对临床CLC 患者的安全、有效治疗。但是对于源发于肺段以上支气管，紧邻食管、肺动脉及心脏等重要组织的超中央型肺癌（ultra-central lung cancer，UCLC）患者，采用SBRT 治疗会增加患者纵隔内OAR 的受照剂量，出现明显的相关不良反应。因此临床上如何安全有效的对UCLC 患者实施SBRT 治疗仍是一个研究热点。

本文就UCLC 患者临床SBRT 研究现状进行综述，探讨UCLC 的标准临床定义、处方剂量及其分割方式、危及器官限量以及临床不良反应。

1 UCLC 临床定义

美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）参与发起的多中心临床试验RTOG 0813 将CLC 定义为：与主支气管距离≤2 cm 或紧邻纵隔肺部肿瘤或脏层胸膜的肺部肿瘤。为了进一步精确分析患者接受SBRT 后不良反应情况，Chaudhuri 等[4]首次提出UCLC 的概念，并将其定义为肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）直接毗邻中央气道。多项研究将UCLC 定义为计划靶区体积（planning tumor volume，PTV）与食管或近端支气管树（proximal bronchial tree，PBT）重叠[5-7]。SUNSET 试验将UCLC 定义为与食管相邻或重叠的PTV[8]。Raman等[9]和Nguyen等[10]认为UCLC为PTV直接接触或重叠于PBT、气管、食管、大血管、心包膜。Nordic 的HILUS 试验则进一步将UCLC 定义为GTV 与气管或主支气管内PBT 距离<1 cm[11]。

UCLC 应与CLC 进行区分定义：1）PTV 累及气管或主支气管（右侧不包括中间段及以下）；2）GTV/内靶区（internal target volume，ITV）侵犯中间段支气管、主支气管、气管、食管或心脏等关键危及器官；3）GTV/ITV 与PBT 距离在1 cm 范围内。

2 UCLC 危及器官及剂量限制

UCLC 患者SBRT 的关键OAR 不仅要勾画正常肺组织、食管、气管、脊髓，还应当包括心脏、PBT、大血管和臂丛神经等，其中心脏应该与心包一起勾画至心尖底部；PBT 应当包括气管远端2 cm、隆突、双侧主支气管及叶支气管等；大血管需包括主动脉和腔静脉。而针对UCLC 患者SBRT 的OAR 剂量限值要求尚无统一的标准。已有研究大多基于CLC 患者SBRTⅠ/Ⅱ期临床试验（RTOG 0813）数据进行OAR 剂量限制设置：脊髓最大剂量Dmax<30 Gy，受量≥22.5 Gy的体积<0.25 cc，受量≥13.5 Gy 的体积<0.5 cc；食管受量≥27.5 Gy 的体积<5 cc；心脏受量≥32 Gy 的体积<15 cc；大血管受量≥47 Gy 的体积<10 cc；气管和同侧支气管受量≥18 Gy 的体积<4 cc；食管、心脏、大血管以及气管和同侧支气管最大受照剂量Dmax<105%处方剂量[12]。

Breen 等[13]通过对接受SBRT治疗的110 例UCLC 预后结果分析，表明当患者接受8 次（fraction，f）60 Gy 治疗时，PBT 最大耐受剂量为61.6 Gy，相当于α/β 值为3 的生物有效剂量（biologically effective dose，BED）BED3=220 Gy。SUNSET 临床试验也要求PBT 的物理剂量限制为最高剂量<64 Gy[8]。同样在RTOG 0813 临床试验中针对PBT 也提出了同样的限制要求（最大剂量<64 Gy）[12]。因此，在UCLC 患者SBRT 计划设计时，临床医师可以依据RTOG 0813 数据，综合考虑肿瘤尺寸、位置及患者情况，并结合处方剂量及分割方式制定OAR 的剂量限制，且对病灶严重侵犯PTB 或食管的UCLC 患者，应严格设置PTB 或食管的最大耐受剂量。

3 UCLC 患者SBRT 计划设计

多数针对肺癌SBRT 的临床研究认为患者治疗计划中选取60%～90%范围内某一等剂量线进行处方剂量归一化，并将其归一为处方剂量，可以使得PTV 内接受较高剂量，且降低OAR 的受照剂量。这导致SBRT 计划中PTV 内的剂量分布不均匀，其Dmax通常高于处方剂量的120%[11]。而目前先进的SBRT治疗计划系统较易达到OAR 的剂量限制需求。因此，在进行UCLC 患者SBRT 计划制作时，亦可以选择较高等剂量线（90%～100%）归一为处方剂量，从而得到PTV 内均匀的剂量分布。

Stephans 等[14]分析了92 例接受SBRT 治疗的肺癌患者，结果表明选择95%～100% 等剂量线给予50 Gy/5 f 与选择81%～90%等剂量线给予60 Gy/3 f，治疗后患者无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率差异无统计学意义。Tekatli 等[5]认为对于侵犯气管病灶，需要将PTV 内最大剂量Dmax限制在处方剂量110%以内，以达到其内部更为均匀的剂量分布，降低不良反应。Chang 等[15]对比分析了61 例CLC 患者和46 例UCLC 患者SBRT 的安全性及疗效，结果表明当PTV 最大剂量Dmax<120%处方剂量时，患者总生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）率和3 级以上不良反应均无显著性差异。Cooke 等[16]认为在进行严重侵犯近端OAR 的UCLC患者SBRT 计划制作时，应优先强制性满足OAR 的剂量限制，可允许PTV 接受100%等剂量线归一为处方剂量，以降低不良反应率。Adebahr 等[17]制定的NSCLC 协议认为在靶区严重侵犯近端OAR 情况下，允许95%的PTV 接受高于80%的处方剂量。由此可知在进行UCLC 患者SBRT 计划设计时无需刻意追求PTV 内高剂量分布，应优先满足PTV 所侵犯OAR 的剂量限制要求。

4 肿瘤运动追踪及图像引导

目前，包括Cyberknife 和Tomotherapy（美国Accuray 公司）、Truebeam（美国Varian 公司）以及Infinity（美国Elekta 公司）等多种放射治疗设备可实现影像引导技术下的精准SBRT 治疗。UCLC 患者接受SBRT 过程中，患者自由呼吸会引起PTV 与OAR 的位置偏移，从而降低治疗精度。因此，呼吸运动追踪是UCLC 患者SBRT 的治疗关键。临床上可采用X线透视或者4D-CT 的方式进行肿瘤呼吸运动评估。当患者肿瘤呼吸运动>10 mm 时，临床需要采取一定措施降低或控制肿瘤呼吸动度。目前常用方法包括胸腹网腹部加压、患者呼吸训练及被动/主动呼吸门控等。以Cyberknife 为代表的SBRT 系统多采用治疗前对患者肿瘤内部植入金标或电磁传感器的方式，实现患者呼吸过程中肿瘤的运动追踪治疗。上述两种方式均需要采用经皮肺部穿刺对患者肿瘤内部植入标志物。对于不适于穿刺的患者，多数研究通过采用4D-CT 勾画 ITV 并在此基础上外扩一定范围生成PTV，来降低呼吸运动对治疗精度的影响。在SBRT 治疗过程中，采用CBCT 或X 线正交成像进行患者摆位矫正，可进一步提高放疗精度。

Henke 等前瞻性Ⅰ期临床试验中采用MR 引导进行同步加量调强放射治疗（simultaneous modulated accelerated radiotherapy，SMART）的方式治疗了5 例UCLC 肿瘤患者，可达到较高适形度治疗计划的精准实施，降低了患者OAR 受照剂量，减小了患者发生不良反应的概率[18]。而基于4D-CT 以及射野影像系统（electronic portal imaging device，EPID）的放疗计划在线自适应调整技术，可实现UCLC 患者高精度的个性化治疗，也将成为UCLC 患者SBRT 治疗的主要发展方向。

5 UCLC 患者SBRT 治疗方案及疗效

欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）开展了LungTech 临床试验，采用60 Gy/8 f 方案进行CLC 患者SBRT，但T4 肿瘤或邻近食道的UCLC，被排除在试验之外[17]。针对CLC 患者SBRT 的病灶最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），NRG Oncology/RTOG 0813 Ⅰ/Ⅱ期临床试验进行了1.5～2 周内5 f，单次10～12 Gy 的剂量递增试验，结果表明CLC 患者MTD 为单次12 Gy[19]。基于上述研究经验，开展了多项UCLC 患者的SBRT 临床研究，采用的分割方案及疗效见表1。

表1 UCLC 患者SBRT 临床治疗方案及疗效

以上结果显示，采用不同的SBRT 分割方案对UCLC 患者治疗可达到较高的总生存期总生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、无病生存期（disease-free survival，DSF）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）以及较低的局部失败率（local failure，LF）。而相比于周围型肺癌或CLC 患者所采用的60～66 Gy/3～5 f 治疗方案，各个临床试验均基于UCLC 患者肿瘤的大小及PTV与OAR 之间的位置关系，增加了分割次数、减少了单次照射剂量。Breen 等[13]认为UCLC 患者肿瘤组织的BED10应大于98 Gy，这与Onishi 等[28]研究当处方剂量为BED<100 Gy 时，肺SBRT 治疗后的进展率更高相似。Loi 等[27]分析了75 例采用不同分割方案接受SBRT 治疗的UCLC 患者疗效，认为PTV 接受BED，BED10>75 Gy 与患者局部控制率（P=0.02）、无进展生存率（P=0.036）和总生存率OS（P<0.001）相关。Rim 等[29]纳入14 项包括892 例UCLC 和CLC 患者SBRT 剂量反应关系的Meta 分析研究，结果表明采用SBRT 进行UCLC 患者治疗应满足BED10≥85 Gy。因此，采用SBRT 方式进行UCLC 患者治疗时，应在满足BED10≥85 Gy 的基础上适当增加分割次数，推荐采用55 Gy/10 f 或45 Gy/5 f 的治疗方案。

6 SBRT 治疗后不良反应

尽管采用SBRT 治疗UCLC 患者可得到较高的LC 率，但是由于肿瘤靠近支气管树、食管等危及器官，使得患者会出现明显的放射性肺炎、支气管狭窄、出血及坏死等放射性并发症。HILUS Ⅱ期临床试验前期研究结果认为UCLC 患者接受SBRT 治疗时，主支气管和气管0.2 cc 的最小受照剂量是致命性支气管出血的最强预测因子，主支气管和气管的最大受照剂量“等效生物剂量”（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）应控制在70～80 Gy 以下[11]。Jackson 等[30]回顾性分析了88 例UCLC 患者（77 例邻近PBT、23 例侵犯食管、11 例二者兼有）SBRT 术后发生气道狭窄和食管炎的情况，结果表明患者术后发生2 级及以上叶支气管狭窄（lobar bronchial stenosis，LBS）与肺部叶支气管（lobar bronchi，LB）受照的平均等效剂量（mean equivalent doses，MEDs）之间具有明显的相关性（P=0.02），LB 的MEDs 控制在35.4 Gy 以内与超过35.4 Gy 的2 年内LBS 发生率分别为19%和70%（P=0.004），因此该研究认为LB 的MEDs 应控制在35.4 Gy 以内；<3 cc 食管体积受量0～10 Gy 与食管炎的发生率明显相关（P=1.4×10−6），食管受量≥25.7 Gy 的体积<3 cc 可使发生2 级以上放射性食管炎的概率控制在8.5%以内。Wang 等[31-33]研究表明UCLC 患者接受SBRT 时接受≥20 Gy 的正常肺组织体积（V 20 Gy）与2 级以上放射肺炎相关，食管最大剂量Dmax以及2.5 cc 和5 cc 正常组织体积的受照剂量D2.5cc和D5cc，与2 级以上食管损伤相关，发生2 级以上食管损伤的食管最大剂量（Dmax）中位数为146.3 Gy。由此可见SBRT 治疗后的不良反应是限制其UCLC 临床治疗的主要问题。Rim 等[34]关于SBRT 治疗UCLC 患者的Meta 分析结果表明，患者术后发生致命性咯血的危险因素包括抗凝剂使用、最大照射剂量过高、支气管内受累、病理类型为鳞状细胞癌和患者采用贝伐珠单抗等。针对UCLC 患者SBRT 预后效果，Choi 等[35]提出了一种独立于淋巴结状态的量化肺癌患者病灶位置的方法，可有效用于患者SBRT 治疗后分析及不良预后预测。Thor 等[36]则建立了用于CLC 和UCLC患者SBRT治疗正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）的分析模型。

7 结语

目前，关于UCLC 患者的研究均认为病灶与PBT、气管、食管等关键危及器官的位置关系尤为重要，但急需结合多中心治疗经验并合作，提出标准的UCLC定义以及治疗分级方案。而UCLC 患者接受SBRT治疗时，应当在满足BED10≥85 Gy 的基础上适当的增加分割次数（4～12 f），以达到较高的LC 和OS，且降低发生严重不良反应的风险。但UCLC 患者SBRT 时OAR 特别是PTV 侵犯的正常组织受照剂量安全限值，仍需要大量多中心临床回顾性和前瞻性数据分析来佐证。此外，自适应放疗、核磁引导放疗、质子放疗乃至新型的生物引导放疗等多种高精度新型放疗技术的应用，也有助于提升临床SBRT 治疗的效果。虽然放疗联合免疫治疗为CLC 患者的新辅助治疗打开了新的局面，但因UCLC 免疫联合SBRT 的不良反应过大，导致此种临床试验研究尚未开展。