小气道疾病与早期慢性阻塞性肺疾病关系的研究进展

龚霞 孙健

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以不可逆性气流受限为主要特征的慢性气道炎症疾病，其气流限制是由小气道疾病（small airway disease ，SAD）和实质破坏（肺气肿）混合引起的。2019 年，COPD 已成为全球第三大最常见的死亡原因[1]，调查显示30～79 岁人群中COPD 的全球患病率已达10.3%，即3.919 亿人[2]。与1990 年的调查结果相比，2019 年中国地区COPD 患病率增加了67.8%[3]。COPD 一旦确诊是无法治愈的，但早期诊断后进行有效的自我管理策略可以大大减轻疾病的负担，提高生活质量，降低病死率。因此学者们提出了“早期COPD”这一概念，希望进一步了解COPD 的致病机制，为COPD 防治提供更好的策略。而目前小气道已被公认为COPD 气流限制的主要部位，且许多研究及系统综述表明SAD 发生在COPD 的早期阶段[4-5]，与COPD 的严重程度密切相关。本文就早期COPD 与SAD 的概念、发生发展过程中的关系、诊断和治疗研究进展作一综述，为临床医生提供参考。

1 早期COPD 的概念

目前COPD 的诊断基本依靠肺功能检查结果，而大量的队列研究表明，有很大一部分高危人群没有COPD 的肺量学证据，但随着时间的推移，他们仍会出现COPD 的常见症状及肺部影像学改变。为了更好地识别这部分人群，学者们将COPD 病程的起始阶段定义为早期COPD。事实上，目前学术界对其尚无统一认识，早期是一个时间形容词，描述一个过程开始时或非常接近开始时的情况，通常用于无法准确定义过程的起点。

Siafakas 等[6]于2018 年建议使用早期COPD 一词来定义COPD 全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）0 期，他们认为这个阶段属于临床前阶段。而Martinez 等[7]则提出了早期COPD的定义：年龄＜50 岁合并吸烟史≥10 包年，且至少满足以下任意1 条：（1）吸入气管扩张剂后于第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值＜正常下限；（2）相应的CT 检查异常（肺气肿、气体限闭或支气管管壁轻度及以上增厚）；（3）FEV1下降速度的证据（≥60 mL/年）。该定义不仅仅只依靠肺功能，而是通过连续的肺功能结果、影像学表现综合筛查出早期COPD 人群。尽管该定义临床操作性较强，但显然未能涵盖所有的早期COPD 患者，因为2019 年全球疾病负担研究估计吸烟仅占全球COPD 负担的35%[1]，并且FEV1的快速下降并不是COPD 的最主要的特征，约50%的患者确诊前并未出现FEV1的快速下降[8]。同年，国内有学者提出不同的观点，认为只要患者存在持续慢性咳嗽、咳痰或气促、肺功能FEV1/FVC＜0.7 或胸部CT 或X 线片显示肺大疱或肺过度充气3 项中的任意一项即可诊断为早期COPD[9]。2022 年GOLD 指南首次提出早期COPD 的概念，并建议用该术语来定义生物学上的早期COPD 而非临床上的早期[10]，但是指南并未对该定义提出明确的可操作的诊断标准。

Celli 等[11]建议使用前缀pre-来识别可能（或不一定）发展为COPD 的前期阶段，称为pre-COPD。处于这个阶段的人群不意味着都会发病，而是通过分类确定了特别高危人群，以便进行更密切的随访和风险管理，这与早期COPD 的概念似乎相重合。2020 年，Han等[12]又再次强调识别pre-COPD 的可取性和必要性。GOLD 2022 正式提出了pre-COPD 的概念[10]，表示任何年龄下的目前无气流受限的患者，不管有没有可检测到的结构或功能异常及呼吸道症状，但最终可能（或不）发展为持续性气流限制，均可定义为pre-COPD。尽管这类患者的肺功能检查没有达到COPD 诊断标准，但SPIROMICS 研究显示，这类患者通常由于存在显著的呼吸道症状而曾接受COPD 的药物治疗[13]。目前pre-COPD 定义范围较为广泛，几乎没有任何实验室指标或影像学征象能够准确识别这些个体，因此在实际的临床工作中诊断pre-COPD 仍是当前需要突破的难点。

当前国外将吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC≥0.7，FEV1＜80%预计值的人群称为保留比值受损肺功能（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）人群。调查显示，PRISm 的发病率为7.1%～25.2%[14-15]。PRISm 人群较健康人群更易出现反复的呼吸道症状加重、圣乔治呼吸问卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）评分及肺气肿程度更高，并且更常出现高血压、糖尿病、缺血性脑卒中等伴随疾病[16]。COPDGene 队列研究显示PRISm 人群经5 年随访后有23.3%直接进展为GOLD 2～4 级COPD，1.9%进展为GOLD 1 级COPD[17]。因此，有理由认为PRISm 人群可能是早期COPD 的人群之一。

2 SAD 与COPD 之间的关系

2.1 小气道解剖特征与SAD 小气道是指直径≤2 mm的远端气道，其管腔直径较小，管壁缺乏软骨支撑，横截面积大，表面覆盖单层纤毛柱状上皮，纤毛摆动频率低于大气道，缺乏祖基底细胞。因此香烟燃烧或大气污染产生的有害颗粒更容易沉积于小气道表面[18]。有害物质接触小气道上皮细胞后出现炎性细胞聚集、浸润，使得局部炎症上调，后续出现一系列损伤及修复等过程，从而诱发气道形态变化，出现气道壁增厚，小气道变窄，最终导致SAD[19]。目前SAD 的诊断标准主要还是依赖于肺功能检查，在有或没有症状和体征、FVC 及FEV1/FVC 尚在正常范围内的人群中，最大呼气中期流量（maximum mid expiratory flow，MMEF）、50%用力肺活量（forced expiratory flow at 50%，FEF50%）、75%用力肺活量（forced expiratory flow at 75，FEF75%）3 项指标中有2 项低于65%预计值即可诊断为SAD。根据这项诊断标准，中国肺健康研究在10 余个省中抽样调查了5 万余人，发现SAD 患病率高达43.5%[20]，显然这部分人群不可能全部进展为COPD。因此，迫切需要对SAD 进行更加精准的分层，以利于筛查出早期COPD 并及时予以干预。

2.2 SAD 与COPD 发生、发展的关系 小气道是COPD气道阻力的主要贡献者，小气道出现黏液阻塞、免疫细胞浸润、气道壁增厚及肺泡附着体丧失等变化，造成气体流速下降和气道阻力升高，进而导致了COPD的发生和发展。SAD 通常在COPD 症状发作或肺功能及影像学改变前就已明显[21]。小气道代表正常肺中的“沉默区”，其损伤可以在不被注意的情况下累积。Young 等[4]研究表明70.4%的COPD 患者SAD 和肺气肿出现先于大气道壁异常，并且SAD 可能是肺气肿的先兆。而早期就有研究发现非常严重的COPD 与末端细支气管数量和剩余细支气管最小管腔口径的显著减少有关，这些变化可能出现在尚未受肺气肿影响的肺部区域，这表明它们可能在COPD 自然史的非常早期阶段就开始了。随后，Crisafulli 等[22]发现COPD 各个阶段的患者均会发生小气道功能障碍，并且未达到COPD 诊断标准的高危吸烟人群中也存在小气道功能障碍。此外，用于评估COPD 综合症状的COPD 评估测试（COPD assessment test，CAT）分值高低与SAD 严重程度呈正相关。以上研究均提示SAD 存在于COPD 的早期阶段，并且存在SAD 的COPD 患者健康状况较不存在SAD 的患者更差。且根据调查显示，中国总体人群中SAD 患病率非常高[20]，尽早发现SAD 并对其进行干预，有可能在小气道损伤变得不可逆之前实现生理恢复，从而降低COPD 的患病率。

3 不同方法检测SAD 对早期COPD 的诊断价值

3.1 肺功能检查 肺功能检查是评估肺通气最常用的方法，目前根据MMEF、FEF50%、FEF75% 3 项指标便可诊断SAD。有研究表明相比FEV1/FVC，MMEF 是更敏感的生物标志物，早在FEV1和FEV1/FVC 发生变化之前，检测MMEF 就有可能发现SAD[23]。但肺功能检查需要患者良好的呼吸配合，否则将无法进行或得出不可靠的结果。

3.2 惰性气体冲洗法 单次呼气氮冲洗法（single breath nitrogen washout，SBWT）和重复呼气氮冲洗法（multiple breath nitrogen washout，MBWT）是评估小气道功能障碍和通气异质性的非侵入性工具，但MBWT 比SBWT 更为准确。MBWT 的参数腺泡区通气不均一性指标及传导区通气不均一性指标可反映轻中度COPD患者的疾病严重程度，并可能在达到肺活量测定标准之前检测疾病[24]。惰性气体冲洗法可以在正常呼吸期间进行，但检查需耗费较长时间，仍需进一步改进。

3.3 脉冲振荡法 脉冲振荡法是一种在自主呼吸的同时评估不同部位和不同物理性质的气道阻力的方法。有证据表明，SAD 患者的5 Hz 电抗、5 Hz 和20 Hz电抗差值、谐振频率、5 Hz 与谐振频率之间的电抗曲线下面积较无SAD 患者明显升高，且这些参数与MMEF 显著相关[25]。与肺功能检查相比，脉冲振荡法检测到SAD 的患病率更高，尤其是在疾病的早期阶段[26]。同样，脉冲振荡法也是在自主呼吸期间进行的，且该方法已能够成熟运用于临床，若能用于小气道评估，可作为肺功能检查的补充手段。

3.4 肺成像技术 近年来肺成像技术飞速发展，实现了直径更小的气道的可视化。例如，微计算机断层扫描技术已能够以1～2 μm 的空间分辨率生成肺组织样本的体积图像，对小气道进行三维形态分析，从而显示终末细支气管的管腔状态[27]。支气管内光学相干断层扫描可利用微型化光纤探头在体内准确测量远达第9～10 代的支气管结构，并提供客观的具有微米分辨率的三维图像[28]。定量CT 是在高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）的基础上，利用各种指标对CT 图像上气体滞留区域进行分析来评估小气道功能。其指标参数反应映射（parametric response mapping，PRM）是在体素基础上进行吸气和呼气CT扫描图像的对应匹配，每个体素有对应CT 密度值，以此来区分SAD 与肺气肿。有研究发现肺气肿体素（PRMEmph）和小气道体素（PRMfSAD）与COPD 的存在和严重程度密切相关，且在疾病的早期阶段，PRMfSAD似乎是发生肺气肿的先兆[29]。超高分辨率CT（ultra-high resolution computed tomography，U-HRCT）是一种可以在不增加辐射剂量的情况下获得1 024×1 024 矩阵、0.25 mm 层厚的活体图像的技术[30]。与常规HRCT 相比，U-HRCT 可以直接精确量化直径1～2 mm 管腔的大小，更充分地识别第六代气道，且与FEV1/FVC 具有更强的相关性[31]。但由于其成像时间较长，还未能在临床上应用，但近期研究发现双残差卷积神经网络模型在短时间内对CT 图像降噪效果更好[32]，这使得UHRCT 将来在临床上评估小气道功能更加容易。上述方法均可实现小气道更精确的可视化，但均未能在临床普及，需更加深入的研究和升级。

4 早期COPD 的防治

4.1 非药物干预 吸烟是目前已知导致COPD 发生、发展的最重要原因之一，因此对吸烟的COPD 患者而言，治疗上需首先倡导戒烟。在COPDGene 队列研究中发现，约42.3%的GOLD 0 级吸烟者胸部CT 检查已经显示有肺气肿或气道壁增厚，其中有23%的患者的改良呼吸困难指数量表评分≥2，而这一比例中从未吸烟者仅占4%[33]。可以推测，尽管早期COPD 尚未达到气流受限的标准，但其肺部组织损伤已经形成，因此早期避免接触危险因素（如吸烟、生物燃料接触等），无疑是必要的干预措施。

4.2 药物干预 明确早期COPD 的定义并筛查此类患者，其目的是为了寻找早期干预的手段，尽可能减少其进展为不可逆的气流受限。2017 年钟南山院士团队完成的Tie-COPD 研究显示，对于临床症状较轻的GOLD 1、2 级患者吸入噻托溴铵2 年能显著减缓肺功能下降速率，并减少急性加重的次数，提示早期进行治疗干预可延缓COPD 的疾病进程[34]。但是否有药物可用于早期COPD 的干预治疗尚未可知。有研究发现，约42%的GOLD 0 级吸烟者曾被医生处方吸入支气管扩张剂，23%曾使用吸入性糖皮质激素，提示临床医生认为这类患者需要进行药物干预[13]。但由于早期COPD 尚缺乏临床确切的定义，因此在临床研究中通常被排除在外，从而缺乏对这类患者高证据级别的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。但美国心肺与血液研究所新近完成的一项RCT 研究发现，吸入双支气管扩张剂（茚达特罗27.5 μg+格隆溴铵15.6 μg，2 次/d×3 个月）治疗并未减少有症状的、肺功能保留的吸烟患者的呼吸道症状[35]。但该研究仅设计双支扩剂使用3 个月，治疗时间偏短，且仅以SGRQ 评分作为研究终点，显然未能满足临床早期COPD 药物干预的关键目标：（1）是否能减少其进展为COPD？（2）是否能延缓其肺功能下降？（3）是否能减少其急性加重？由此可见，迫切需要更多的RCT研究以确定最佳干预方案。

目前COPD 的药物治疗以吸入制剂为主，但大部分药物沉积于口咽部和大气道，其中只有一小部分到达小气道[36]。由于前述SAD 与COPD 形成的密切关系，部分研究者认为临床实践中大量患者的症状并未通过常规用药得到改善，可能与小气道靶向性差有关，因此需要提高药物沉积的精度，以提高吸入给药的效率和效果。现已有新型加压吸入装置（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）和干粉吸入装置（drypowder inhaler，DPI），如NEXThaler®DPI 或Foster®pMDI均能有效地靶向小气道而增加药物沉积率。其次，有研究表明超细颗粒吸入剂，如pMDI 二丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗（BDP/FF，200/6 μg）治疗SAD 时，临床、功能和生物学指标均有显著改善[37-38]。相比于常规吸入制剂组，超细颗粒吸入剂组患者的FEV1应答比例更高，且获得更好改善，同时SGRQ 评分有明显改善[39-40]。在COPD 疾病早期阶段靶向SAD 进行治疗干预，是否能够预防及延缓COPD 的发生与发展，仍需要更多临床研究加以论证。

5 总结与展望

早期COPD 作为COPD 起始阶段，其定义还未在国际社会形成统一，本文对其定义进行归纳总结。而小气道作为COPD 病变的主要区域，最先出现于COPD的早期阶段，可以通过肺功能、惰性气体冲洗法、脉冲震荡及多种肺功能成像方法来评估其功能，并且已存在能够对小气道进行靶向治疗的新型药物、配方和吸入器，有效并及时地治疗SAD 将有助于早期COPD 的诊断和疾病管理。但未来仍需明确早期COPD 的临床可操作性的诊断标准，才能更好地进行筛查和干预，这对COPD 的防控与治疗意义重大。