眼部移植物抗宿主病的治疗进展

王晶娆 综述 张弘 审校

哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院,哈尔滨 150001

异基因造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation,HCT)是治疗多种血液系统疾病的有效手段,2019年中国进行了近万例HCT[1]。尽管HCT的疗效不断改善,移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)仍是主要的并发症和患者死亡的主要原因。根据临床特征的不同,GVHD可以分为急性和慢性2种,约12%～17%的急性GVHD患者会出现眼部表现,约60%～90%的慢性GVHD患者会出现眼部受累[2]。眼部GVHD主要包括3个重要的病理学过程,即泪腺功能障碍、睑板腺功能障碍及角膜结膜炎症[3-4]。HCT患者手术前的预处理方案引起广泛组织损伤、供体T细胞活化导致出现“细胞因子风暴”等是眼部急性GVHD的可能原因;眼部慢性GVHD的发病机制较为复杂,固有免疫与适应性免疫协同作用参与了组织炎症的维持及进展,并参与了纤维化的形成[5-6]。

虽然眼部GVHD通常不威胁生命,但会严重影响患者的生活质量,长期泪腺、角膜及睑板腺受累会使患者出现角膜溃疡、穿孔等致盲性并发症,因此及时完善的治疗对于改善患者的预后具有重要的作用。目前对于眼部GVHD的治疗主要依靠局部抗炎及对症治疗、全身免疫抑制治疗及手术治疗。近年来,多种新的治疗药物及方法也处于研究及应用阶段,本文对眼部GVHD的治疗及其进展进行综述。

1 眼部GVHD的局部治疗

1.1 局部抗炎治疗

由于眼部GVHD为免疫性疾病,因此局部应用抗炎药物为其治疗的关键。局部抗炎药物主要包括钙调磷酸酶抑制剂及皮质类固醇。

1.1.1钙调磷酸酶抑制剂 环孢素具有特异性抑制T细胞的作用,目前推荐0.05%或0.1%环孢素滴眼液1日2次长期治疗,疗程多为2～6个月,对于难治性患者,可以适当增加用量(1日3～4次)[3,7]。人工泪液与环孢素的联用可控制约半数患者的病情[8]。除了确诊后应用环孢素治疗,多项研究认为应对HCT患者预防性应用环孢素滴眼液延缓眼部GVHD的发生及进展[9-10]。最近欧洲发布了一种含有0.1%环孢素的新型阳离子乳化剂,但有研究对26例眼部GVHD患者应用该药时,近半数患者出现无法耐受的药物不良反应而选择停药[2,11-12]。因此在患者角膜病变较重时可以考虑应用该剂型。

他克莫司较环孢素有更强的免疫抑制效果,也可以用于眼部GVHD患者的治疗。每日局部应用0.05%或0.1%他克莫司2～4次可以显著改善眼部GVHD患者症状及泪液分泌情况[13-14]。他克莫司不仅具有良好的安全性,且与皮质类固醇联用时可以减少局部皮质类固醇的用量及其引起的不良反应。

尽管局部应用钙调磷酸酶抑制剂已成为眼部GVHD治疗的首选用药,但由于目前缺乏对于大样本量患者的长期随访,其停药后的复发情况尚需要进一步研究。

1.1.2皮质类固醇 眼部GVHD患者急性加重期常用局部醋酸泼尼松每日4次以减轻结膜炎症及瘢痕改变,但由于其不良反应多,提倡短期应用并密切随访。

1.2 局部对症治疗

眼部GVHD患者常出现泪液缺乏及泪膜脂质层缺乏,因此对于该病患者的对症治疗主要包括人工泪液、接触镜及睑板腺功能不全的治疗。

1.2.1人工泪液 人工泪液对于维持眼表完整性起到重要作用,由于含防腐剂和含磷滴眼液可以引起角膜钙化和细胞毒性作用,因此治疗眼部GVHD时主要采用无防腐剂和不含磷酸盐的人工泪液、高粘度滴眼液和眼膏[15]。

1.2.2接触镜治疗 角膜绷带镜可以改善眼部GVHD患者的不适症状及角膜染色情况,但由于其长期应用易引起感染等并发症,因此多推荐短期应用[16-17]。巩膜接触镜直径为16～23 mm,具有透氧、直径较大可以覆盖整个角膜的特点,可以为角膜上皮提供长时间的润滑作用,并可以保护角膜免受环境应激时眼睑机械性摩擦的影响。除此之外,其有助于稳定患者视力、减轻角膜损伤,从而改善患者生活质量,可以长期应用于病情严重的眼部GVHD患者[18]。但由于该治疗方式价格高昂且很多地区并未普及,因此其应用较为局限。近来,有研究应用巩膜镜作为眼部给药装置,对13例由多种病因(其中2例为眼部GVHD)引起的角膜新生血管患者长期给予贝伐单抗治疗,其中12例患者角膜新生血管减退或消失,且在使用期间无患者出现明显不良反应[18]。睑裂较小的患者可以应用角巩膜接触镜,其直径仅为12.5～15 mm,可以减少患者因巩膜镜佩戴困难带来的不便[19]。

1.2.3睑板腺功能不全的局部治疗 对于出现睑板腺功能不全的患者,可以采用物理治疗方法,如睑缘清洁和睑板腺按摩以改善患者症状,口服四环素类药物也可减轻睑板腺炎症从而改善腺体分泌和泪膜质量[2]。每日4次应用全氟己烷滴眼液可以快速缓解眼部GVHD患者症状[20],因此该药可以作为症状严重患者的附加治疗。近年来,多种新的物理治疗方法已用于睑板腺功能障碍相关干眼的治疗中,包括Lipiflow热脉动治疗、强脉冲光治疗等,并取得了较好的疗效,但其在眼部GVHD中的应用尚需进一步研究[21]。

1.3 自体血清

自体血清滴眼液含有维生素A、表皮生长因子、纤维连接蛋白及转化生长因子-β,具有抗炎及营养作用,并在眼表上皮增生、分化及成熟中起到重要作用,可以促进角膜稳态维持和伤口愈合,改善或稳定眼部急、慢性GVHD患者症状且绝大部分患者不会出现眼部不良反应[22]。

2 全身治疗

对于出现多器官受累的GVHD患者,需立即进行全身免疫抑制治疗;但若GVHD患者仅出现眼部受累,且局部治疗难以控制病情进展时,也需考虑进行系统性治疗。GVHD患者全身一线治疗为皮质类固醇,二线治疗主要包括体外光化学疗法、利妥昔单抗、西罗莫司、霉酚酸酯及芦可替尼等。

2.1 一线治疗

对于急、慢性GVHD患者,全身皮质类固醇治疗均为首选,推荐剂量为甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1或2 mg·kg-1·d-1[1]。GVHD患者眼部症状对皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂的反应率约为23%[23]。在应用皮质类固醇1个月后应对患者进行初步的疗效评估以决定进一步的治疗方法[24]。

2.2 二线治疗

对于皮质类固醇难治性GVHD患者,可以采用二线治疗,体外光化学疗法、利妥昔单抗、西罗莫司及霉酚酸酯的治疗反应率分别约为43%、31%、60%及33%[3]。芦可替尼作为选择性JAK抑制剂,是一种较新的经美国食品药品监督管理局批准的治疗GVHD的药物,Khoury等[25]对19例中重度、皮质类固醇依赖性慢性GVHD患者应用芦可替尼,所有患眼均表现出部分症状好转。

3 手术治疗

患者症状严重不能耐受或出现威胁视力的并发症,可考虑在控制眼表活动性炎症后进行手术干预。眼部GVHD患者的手术治疗主要包括泪点栓塞、羊膜移植、角膜移植及角膜缘干细胞移植等。

3.1 泪点栓塞

由于置入泪小点栓子可以减少泪液的流出,因此其常用于眼部GVHD患者的治疗;对于症状严重的患者,也可以通过热烧灼行永久性泪小点封闭的方法进行治疗[26]。

3.2 羊膜移植及角膜移植

对于出现难治性角膜上皮缺损和角膜溃疡的眼部GVHD患者,羊膜移植可以促进角膜愈合,预防角膜变薄甚至穿孔[15]。成分角膜移植及穿透性角膜移植在眼部GVHD患者中已有应用[27];但由于眼表炎症的持续存在,患者预后往往不佳。

3.3 角膜缘干细胞移植

角膜缘干细胞移植是治疗角膜缘干细胞缺乏及修复受损角膜的有效方法,对于眼部GVHD双侧严重病变的患者可以采用异体角膜缘干细胞移植,供体角膜缘祖细胞的体外扩增或培养可以有效减少供体出现医源性角膜缘干细胞缺乏的风险,但是该方法有免疫排斥的风险。为解决这一问题,Meller等[27]成功对1例出现进行性角膜结膜化和新生血管的严重眼部GVHD患者行来自同一骨髓捐赠者的角膜缘干细胞培养、移植,在随访的31个月中,该患者眼表状态良好,未出现角膜缘干细胞缺乏复发及免疫排斥情况。Busin等[28]对2例患者同时进行了角膜缘干细胞及结膜组织的移植,相比于单纯角膜缘干细胞移植,此方法可有效抑制患者杯状细胞的减少和黏蛋白缺乏,改善患者的干眼症状。

4 新型疗法

近年来,随着对眼部GVHD发病机制研究的不断深入,多种新的药物及治疗方式也被认为可以用于该病的治疗。

4.1 促泌剂

黏蛋白由结膜杯状细胞和结膜、角膜上皮细胞共同分泌,眼部GVHD患者结膜杯状细胞显著减少,且结膜、角膜上皮大量炎细胞浸润均引起黏蛋白分泌减少,导致患者出现泪膜不稳定[29]。

瑞巴派德(Rebamipide)是一种黏膜保护药物,可以刺激胃肠道黏膜生成前列腺素,增加黏液合成而常用于消化性溃疡的治疗,可以增加人角膜上皮细胞分泌黏蛋白(mucin,MUC)1、4及16,促进角膜和结膜损伤的愈合[30]。随后Shamloo等[30]对眼部GVHD小鼠模型应用该药,发现其可以显著增加小鼠泪液分泌并减轻角膜病变程度。未来尚需研究评估瑞巴派德在眼部GVHD患者中的疗效及安全性。

地夸磷索(Diquafosol)为P2Y2受体激动剂,可以刺激眼表的P2Y2受体,通过升高细胞内钙离子的浓度促进泪液分泌和诱导黏蛋白分泌。Yamane等[31]对长期应用3%地夸磷索的10例眼部慢性GVHD患者进行了评估,发现其可以显著改善患者的角膜上皮病变及泪膜稳定性,在应用过程中仅部分患者出现轻度不适及结膜充血,所有患者均能耐受该治疗,无严重药物不良反应出现。目前尚缺乏其在眼部急性GVHD患者中治疗有效性的证据。

4.2 R348

Janus激酶(Janus kinase,JAK)和脾脏酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)作为非受体酪氨酸激酶在T细胞活化增生及慢性炎症的持续进展中起到重要作用[32]。Kheirkhah等[32]对20例眼部GVHD患者局部应用JAK/SYK抑制剂R348治疗12周,发现其可以显著改善患者角膜荧光素染色的严重程度;其中2例患者出现眼部刺激症状,2例患者出现结膜充血,但所有患者均能耐受该治疗。因此,该药可能适用于出现眼表上皮病变的眼部GVHD患者,但这仍需通过更大样本的研究进一步证实。

4.3 曲尼司特

曲尼司特(Tranilast)可以通过抑制核因子κB和肿瘤坏死因子-β诱导的细胞外基质形成起到抗炎、抗纤维化作用,局部应用0.5%曲尼司特可以延缓眼部慢性GVHD相关轻度干眼的进展,对于眼部慢性GVHD的早期治疗可能有益[33]。

4.4 利非格斯

淋巴细胞功能相关抗原(lymphocyte function associated antigen,LFA)-1是一种整合素蛋白,可以在CD4+T淋巴细胞表达,其与配体细胞间黏附分子-1的相互作用参与了GVHD同种异体淋巴细胞向靶器官的迁移、T细胞的活化及随后免疫细胞介导的组织损伤[20]。利非格斯(Lifitegrast)作为LFA-1拮抗剂,可以阻断LFA-1与其配体细胞间黏附分子-1之间的相互作用。Chhabra等[20]对常规治疗欠佳的18例眼部GVHD患者长期每日2次应用5%利非格斯,发现10例患者的症状显著改善。

4.5 肝素

眼部慢性GVHD患者上睑结膜可见大量中性粒细胞浸润,其可以释放核染色质复合体即中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)参与眼表炎症过程,眼表过度积聚的NETs及NETs相关蛋白可以促进T细胞的增生,促进角膜上皮病变及角结膜纤维化的形成,抑制睑板腺上皮细胞的增生及分化[33]。由于肝素可以通过分解NETs减轻其诱导的T细胞、上皮细胞及成纤维细胞的改变,因此低于抗凝剂量的肝素滴眼液(100 IU/ml)为治疗眼部慢性GVHD提供了一个新的思路[34]。

4.6 小干扰RNA治疗

热休克蛋白47(heat shock protein47,HSP47)是一种可以与内质网前胶原特异性结合的应激蛋白,HSP47阳性的成纤维细胞可以分泌大量胶原,参与了慢性GVHD中纤维化的形成[35]。Ohigashi等[36]对眼部慢性GVHD小鼠局部应用含HSP47小干扰RNA的维生素A耦联脂质体,发现其可以逆转小鼠泪腺纤维化,增加泪液分泌,未来可能会成为治疗眼部慢性GVHD的新策略。

4.7 间充质干细胞治疗

间充质干细胞作为一种多能干细胞,可以通过与黏附分子、生长因子及细胞外基质蛋白和细胞因子的复杂相互作用产生适量的旁分泌因子,从而促进伤口愈合[37-38]。有研究发现对眼部GVHD小鼠结膜下注射间充质干细胞可以减少角膜肿瘤坏死因子-α的表达及T淋巴细胞的浸润,并抑制角膜的鳞状上皮化生,对角膜起到保护作用[39]。

5 总结

由于每年进行HCT的患者逐渐增加,眼部GVHD作为影响患者预后的常见术后并发症需要引起临床医生的广泛重视。尽管局部对症及抗炎治疗已经可以较有效地控制多数眼部GVHD患者的眼表炎症,然而这些治疗通常难以完全缓解患者的症状和体征,因此进一步研究眼部GVHD发病机制及治疗方法将有利于寻求更可靠的临床治疗方案,提高患者的生活质量并改善预后。目前由于缺乏大样本量临床研究,对于眼部GVHD治疗效果的评估尚无统一标准,因此主要依靠眼科医生的经验治疗。对于局部抗炎治疗的疗程,仍需进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突