从肺论治血管性认知功能障碍*

王安安,李文娟,王哲睿,孙靖,马成勇,张天嵩

上海市静安区中医医院,上海 200072

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)[1]是指脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤的临床综合征,涵盖了非痴呆型血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia,VaD)和混合性痴呆(mixed dementia,MD)。有研究发现,约40%的VCIND 会在两年内进展为 VaD,而 VaD 是除阿尔茨海默病外最常见的痴呆类型,约占痴呆的 20%,也是迄今为止唯一可预防的痴呆,可在发病早期发现并及早进行干预,最大程度地提高患者生活质量,减轻家庭、社会负担[2-3]。西医对VCI的治疗包括预防脑血管危险因素,改善脑功能、康复训练等,疗效不明显,不能有效逆转疾病的进程。中医药治疗本病受到越来越多的关注,笔者从中医角度系统阐述肺与VCI密切相关,从临床和现代机制研究方面进一步证实从肺治疗VCI的有效性,以期进一步丰富VCI的中医辨证思路。

1 肺脑相关理论与血管性认知功能障碍的关系

肺脑在位置上紧紧相连。唐代孙思邈《千金要方》云:“头者,身之元首。”指出脑居于人体最高位,为至清至高之处,天气之气,清阳与阴精皆融会贯通于此;而肺为“相傅之官”,居于脑之下,能遮蔽脏腑,抵御外邪,为人身之橐。

肺脑在经络联系上是相通的。《灵枢·大惑论》曰:“五脏六腑之精皆上注于目……上属于脑。”脑虽无自己经脉,却有多条经脉上达头面以奉养元神。《灵枢·经别》云:“手太阴之正,别入渊腋少阴之前,入走肺,散之大肠,上出缺盆,循喉咙,复合阳明。”手太阴肺经经别循咽喉,与手阳明大肠经相合,上走头面,使肺中精气与脑相通,神气游行出入。

肺脑在生理功能上是相互为用的。清代吴谦《医宗金鉴》云:“脑为元神之府,以统全身者。”脑为精神意识和思维活动枢纽。肺五志为魄,与精神思维活动有关。《灵枢·天年》言:“肺气虚,魄离,故言善误。”张景岳在《类经》中引“朱子曰:魄盛则耳目聪明,能记忆,老人目昏耳聃,记事不得者,魄衰也。”而“言善误、记事不得”正是本病重要的症状之一。由此可见,肺的生理功能离不开脑的统摄,而肺功能失常,亦会影响脑髓清灵之性。《灵枢·脉度》言:“肺气通于鼻,肺和则鼻能知香臭矣。”鼻是嗅觉器官,鼻的通气和嗅觉需要依赖肺气。现代研究发现,当本病血管病变累及嗅觉相关脑区时,如颞叶的整体和局灶性萎缩会出现嗅觉障碍[4]。从嗅觉出发应用针灸治疗本病,可改变中央执行网络、默认网络和改善认知功能[5],也从侧面旁证了血管认知性功能障碍与肺有关。由此可见:肺脑共同参与、维持人体正常的认知功能。故治脑不治肺,非其治也。

2 肺生理功能与血管性认知功能障碍的关系

2.1 肺主气,司呼吸《素问·五脏生成》言:“诸气者,皆属于肺。”肺主气,主要体现在两个方面:一是指肺主呼吸之气,通过肺吸清呼浊,吐故纳新,进行气体交换;二是指肺对全身气机的调节作用。诸气的升降出入、生长衰亡均与肺有密切关系。肺气不足,宗气匮乏,难以贯通心脉,上通于脑,斡旋脑部,故精神昏愦,脑力心思大减。另肺为华盖,是机体抵御外邪的第一道藩篱。肺气亏损,腠理空虚,卫外不固,邪气乘虚而入,生化无度,气机乖戾,逆乱于上,脑之神机失用,可出现呆傻愚笨等表现。现代研究发现,肺功能低下,肺泡通气不足易导致低氧血症,而缺氧诱导的氧化应激导致神经元损伤,同时也损伤海马体CA3区的锥体细胞,造成认知障碍[6]。肺气流受限和呼吸困难增加了脑微出血发生风险,使患者在定向力、注意力、计算力以及延迟回忆功能等方面均存在一定程度的功能缺陷[7]。

2.2 肺主行水肺为“水之上源”,具有调节体内津液疏布、运行及排泄作用。《素问·经脉别论》言:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行。”若肺失宣发肃降,津液无法布散与通降,上源之水无法下行,停聚于肺,肺内津液凝聚,易化而为痰,张锡纯道:“痰火上泛,瘀塞其心与脑相连窍络,则至心脑不通,神明昏乱”,痰邪阻窍是认知功能障碍发生发展的重要环节[8]。肺失通调水道之职,痰浊内阻,闭塞经络,上犯清阳,蒙蔽清窍,是导致痴呆的重要病因之一。临床上出现痰多的症状,多与肺部相关疾病有关,包括慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺炎、肺癌等。相关实验研究也初步证实,涤痰开窍法[9-10]能抑制VD大鼠海马区NR1、NR2A、NR2B及Glu表达,干预NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性作用,减轻其对海马神经元损伤,且对低灌注所致认知功能障碍有一定的改善作用。

2.3 肺朝百脉,主治节肺朝百脉,可调控血液运行,全身血液均通过百脉汇聚于肺,经过肺呼吸运动进行气体交换,再输布全身。血液运行除了心气推动外,肺气的输布和调节也是不可或缺的环节。气为血之帅,有形之血运行有赖于无形之气的推动。肺气对血液运行有辅助和促进作用。肺气充盛,气机调畅,血运正常;肺气不足或肺失宣降,则气血失调,瘀血停滞,闭阻脑窍。宋代杨士瀛《仁斋直指方论·血荣卫气化》指出:“瘀血使人善忘。血之为患,蓄之在上其人忘。”说明肺脏虚损,百脉不朝,瘀血内生与本病发生密切相关。现代医学发现,一些肺系疾病发病过程中的主要病理改变为血管重塑。肺内皮细胞损伤易活化血小板,提高纤维蛋白原含量,激活凝血系统,引起血管内微血栓的形成及血液高凝状态[11],导致血管性认知功能障碍的发生发展,加重患者病情[12]。

2.4 肺与大肠相表里肺与大肠通过经络形成表里关系,在病机上亦有联系。大肠在表,肺在里,肺病可及大肠,大肠有病也可及肺。若肺失其清肃,肠道气机阻滞,可导致大便秘结不通,腹胀腹痛等;而大肠腑气不通,浊毒瘀积,也可上传于肺。肺气郁闭,难以清肃下行,上犯脑窍,脑髓失其清灵之性,故可见善忘、错语等表现。现代研究同样证实,肠道菌群会影响大脑功能,肠道可以通过“脑肠轴”神经、免疫和内分泌途径等与大脑建立联系[13-15]。

3 从肺论治血管性认知功能障碍的临床应用

中医理论中虽未提出血管性认知功能障碍的病名记载,但根据本病的临床特征将其归属于“善忘”“痴证”“愚痴”“呆病”等范畴,以神情呆钝、遇事善忘为主要表现。病位虽在脑,但多为本虚标实。本虚为五脏虚损,气血亏虚;标实为痰湿、瘀血、浊毒[16]。其中肺气充盛可助养五脏之气,使五体安和,生生不息;肺气亏虚则气失所主,神机失用。且肺脏功能失调可影响全身气机调节,致痰浊、瘀血、浊毒互结,脑窍失其清灵之性而发病。顺应“肺主气,司呼吸”“肺主行水”“肺朝百脉,主治节”“肺与大肠相表里”的相关生理特性及肺脑相关理论,从肺论治血管认知性功能障碍,临床疗效是值得推崇的。

参考古今文献,从肺论治血管性认知功能障碍,主要从“宣”“泻”“补”三法入手。其中,“宣”指运用宣肺开玄法,条达肺气,使神机运转有度;“泻”指运用泻肺通腑法,以泻代清,清利脑窍;“补”法主要指通过通补肺络,使血不瘀滞,脑络通达;健脾益肺法、肺肾同治法以复五行生克,使先天、后天生化有源,脑髓充盈。三法之间并非孤立,常可互参,随其所感,灵活应用。

3.1 宣肺开玄,条达肺气,使神机运转有度血管性认知功能障碍是以呆傻愚笨为特征的神志疾病。神志寄于玄府,其物质基础不外乎气血津液,气血津液是神机运转的基础。“人形精神,与营卫气血津液,出入流通”,玄府不仅为气血津液输布流通之道路,亦为神机出入之所[17]。肺居于上焦,主治节,朝百脉,上焦不宣,中焦之气难转,下焦之气难上,影响气血津液等物质在体内的正常疏布、渗灌、转化。肺气宣达,玄府开阖通利,伴随着气机运动、津液流通、精血渗灌,神机才能运转有度。故血管性认知功能障碍的治疗当以开肺玄府之闭郁,通达气血精液之路,促进气血调和为治。气血宣行则神自清利,灵机能用。在具体应用上,王永炎教授认为,开玄宣肺应以辛味风药为主,谓“风药味辛,可升散,开发腠理,透达三焦,又好动、窜,升阳气,可舒畅气机,调节全身之气的运行”,配伍风药则助调畅气机,开通玄府,神机交互为用[18]。叶俏波等[19]常以白芷-细辛两味入肺经的药物作为治疗本病的对药使用,提出“治血先治风,风去血自通”的见解,指出细辛、白芷可宣肺开玄通窍,畅达气血津液。

3.2 泻肺通腑,以泻代清,使脑窍复清灵之性《医经精义·脏腑之官》有言:“大肠之所以传导者,以其为肺之腑,肺气下达,故能传导。”肺与大肠在肺气宣降与大肠传导之间相互为用。肺气下行肃降,则肠道得以濡养,糟粕可下行而不壅滞。对于此类因肺气失其肃降之职,腑气不畅,浊毒不泄,上扰清窍,临床症见痴傻、善忘、躁狂、谵语、口臭、便秘者,应重视泻肺通腑,以泻代清,使脑窍清灵而不杂钝,组方中可加入大黄、瓜蒌仁、桃仁、杏仁、紫苏子等泄肺降浊,浊气降,清气自升,则脑腑清利。现代研究发现,化瘀通腑方[20](黄芩、半夏、枳实、桃仁、大黄等组成)可有效提高VCI患者简易精神状态量表、日常生活功能量表积分,提高一氧化氮、内皮素含量,从而改善认知功能。韩辉等[21]研究发现,参芪降浊汤(由人参、黄芪、麦冬、三七、桔梗、紫苏子、熟大黄、石菖蒲、苦杏仁组成)可改善VCI患者的认知功能和日常生活能力,降低IL-18、IL-1β、Hcy水平,提高5-HT、BDNF、NE含量。

3.3 通补肺气,血不瘀滞,使脑络通达肺气亏虚,难以朝百脉而辅心行血,气血不调,血行不畅,瘀血阻滞,上扰清窍者,临床多表现为表情呆钝,言语不利,头部刺痛,肌肤甲错等,此时应投桃仁、当归、泽兰、肉苁蓉、鹿角等味辛性润之品通补肺络,通达经络而不滞,濡润血络而不凝,动静相合,刚柔并济。切勿投燥热之性药物,以免灼伤肺阴,有耗血动血之虞。研究显示,化瘀通络灸法[22]可提高VCIND认知能力、自理能力,降低患者血清Hcy数值。

肺气不足,不能布津,津液不归正华,聚生痰浊。而“痰饮”之类,非温不化。故临床症见善忘,头晕目眩,咳嗽无力,喘息气短,畏寒肢冷,当选用附子、干姜、细辛等温化蒸腾肺气,肺阳输布,阴翳自消。胡跃强等[23]以温肺降浊方(由制附子、人参、干姜、大枣、大黄、三七、炙甘草组成)联合盐酸多奈哌齐治疗VCI,发现此方可明显改善患者简单精神量表及日常生活活动量表评分,其机制可能与提高血清SOD及降低MRA含量有关。

3.4 补肾益肺,金水相生,使脑髓充盈不亏在中医五行学说中,肺属金,肾属水,肺金可滋生肾水,而肾水对肺金也具有滋养作用,即所谓“金水相生”。肺为母脏,肾为子脏,补其母即实其子,子壮则母安,人体生化收藏有度,脑髓充养。临床症见健忘,少寐,腰膝酸软,耳鸣乏力等表现,往往提示肾精亏耗,在重用血肉有情之品补肾填精的同时,也应按照下病上治的原则,甘温益气保肺,甘寒养阴益肺,使金水相生,上下通补,诸症可除。缪峰等[24]发现,补肾化痰颗粒(由熟地黄、山茱萸、麦冬、肉苁蓉、茯苓、五味子、人工牛黄、石菖蒲、皂荚、远志等组成)有补肾填精,益肺化痰之功,在一定程度上可改善VCI血液流变学指标和血同型半胱氨酸水平,尤其对于认知功能的改善程度明显。李胜迪等[25]发现,益肾降浊方(由淫羊藿、补骨脂、石菖蒲、制何首乌、黄芪、女贞子、川芎、水蛭等组成)可改善患者脑动脉血流供应,减轻炎症反应,提高临床疗效。

3.5 健脾益肺,培土生金,使脑髓生化有源脾为生气之源,肺为生气之枢。脾虚日久一则气血生化乏源,脾土无以生肺金,肺脏诸虚或不足。另则脾虚运化水湿不利,痰湿滋生,易上蒙清窍。临床症见哭笑无常,喃喃自语,不思饮食,头重如裹等痰湿上蒙症状为主者,当遵“脾旺能胜湿”的原则,可选用黄芪、白术、山药、石菖蒲、远志、胆南星等培土生金,化痰醒神。刘彦廷[26]运用健脾益肺,涤痰化瘀法治疗VCI,结果有效率为95%,且能降低患者血浆黏度、全血黏度。吕小亮等[27]发现,四物二陈汤可改善VCI患者长谷川痴呆量表评分、日常生活活动能力(Barthel 指数)及血清总胆固醇、三酰甘油、血浆过氧化脂水平。

4 从肺论治血管性认知功能障碍的现代机制研究

血管性认知功能障碍发病机制尚未完全明确,可能与胆碱能通路损伤、氧化应激失衡、兴奋性氨基酸受体损伤、神经炎性反应机制受损、肠道菌群失调等多种因素有关[28-31]。近年来,从分子生物学角度出发,应用入肺经的中药单体及宣肺温肺类中药复方干预血管认知性功能障碍病理生理的多个环节,这些作用机制的研究也在一定程度上为从肺论治血管性认知功能障碍提供了循证依据。

4.1 中药单体黄芩中所含的黄芩乙醇提取物通过调节Bcl-2/Bax凋亡通路,减轻海马组织的凋亡来改善VCI沙土鼠学习记忆能力[32]。葛根素可通过上调SIFRTs表达及抑制颞叶细胞凋亡来改善VCI大鼠学习记忆能力[33]。银杏叶所含银杏黄酮和萜类内酯促进海马组织GAT1、GREB表达,提高颈动脉微血管密度,抑制炎症物质释放,从而改善VCI大鼠的记忆力[34]。黄芪多糖能有效调节VCI大鼠中枢胆碱能系统,促进海马CA1区NMDA受体蛋白与NMDAR1受体mRNA表达,改善VCI大鼠空间记忆,促进受损神经元恢复[35]。

4.2 中药复方宣肺降浊方[36](桔梗、杏仁、人参、麦冬、黄芪、田七、紫苏子、石菖蒲、酒大黄)可直接诱导并提高大鼠CA1区LTP振幅,延长其持续时间;提高海马cAMP、PKA的表达水平,减少神经细胞凋亡;抑制HO-1及iNOS的表达,减少大脑皮层内CO和NO生成,削弱神经细胞毒性作用,改善大鼠的学习及记忆能力。温肺降浊汤[37](制附子、党参、炙甘草、干姜、酒大黄、田七)能抑制VCI痴呆大鼠 iNOS 活性及Caspase-3表达,上调 VEGF表达,抑制神经元凋亡,改善脑供血,保护脑组织。祛风通窍方[38](麻黄、葛根、水蛭、地龙、全蝎、灵芝、石菖蒲)可明显改善VCI大鼠海马CA1区锥体细胞形态及额叶皮层神经元线粒体的超微结构,其保护机制可能与抗氧化损伤有关。

5 小结

血管性认知功能障碍是一种常见的认知类疾病,对人群公共健康影响日益突出。肺脑位置相连,经络相关,精神互用。血管认知功能障碍发病与肺脏功能失调有关。肺藏魄,开窍于鼻,主气,通调水道,朝百脉而主治节,与大肠互为表里。肺体亏虚可影响全身气血津液正常运行,痰浊、瘀血、浊毒内聚,脑窍失其清灵之性而发病。故在临证治疗本病时,在紧扣病机、辨证准确的情况下,灵活运用“宣”“泻”“补”三法可使神机运转有度,脑府清灵而不杂钝,脑髓充盈而不亏虚。从肺论治血管性认知功能障碍对临床有一定参考意义,但现有研究仍有一些不足之处,如目前临床尚缺乏更多前瞻性、大样本量研究,且现代药理学对血管性认知功能障碍的研究仍未完全解释中药复方具体作用的靶点,还处于探索阶段。期待未来开展更多高水平RCT,通过中药网络药理、代谢组学、分子生物学等多位一体综合探究,从更深层次挖掘从肺论治血管性认知功能障碍的作用机制,以期为中药防治本病的规范化治疗提供更多科学依据。