核桃灸联合羟苯磺酸钙治疗肝肾阴虚型非增殖期糖尿病视网膜病变*

刘丹,许华,孙宇轩,高达,赵璐,孙俊波,庞雨

1.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008; 2.新乡医学院三全学院,河南 新乡 453003; 3.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院,河南 郑州 450002; 4.河南中医药大学,河南 郑州 450046

非增殖期糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)是糖尿病患者长期持续高血糖引起的视网膜微血管病变性疾病。据相关文献报道,NPDR的发生与糖尿病病程密切相关,若糖尿病病程超过20年,NPDR发病率可高达76.2%[1]。NPDR是糖尿病视网膜病变的早期阶段,大多数患者早期症状隐匿,但眼底检查会发现视网膜血管病变,主要表现为视网膜血管通透性增加、基底膜增厚、毛细血管瘤膨出样改变、微血管瘤等。若在非增殖期没有得到及时有效的治疗,病情可持续进展至增殖期,进而造成纤维膜生成、新生血管形成,致使患者视力受损[2]。因此,在NPDR时期进行及时有效的干预不仅能延缓病情向增殖期进展,亦是降低糖尿病视网膜病变致盲率的关键。

迄今为止,有关NPDR的研究已经持续数年,但西医治疗手段仍未取得令人满意的效果。中医在治疗糖尿病视网膜病变方面有着独特优势,越来越多中医疗法在NPDR中得以应用,近年来中西医联合治疗方案已成为NPDR的研究方向和热点[3]。本研究选取的核桃灸又名隔核桃壳灸,是中医传统的外治灸法,是在脏腑、经络理论指导下,通过现代施灸技术使中药有效成分直达病所,从而达到活血通络、益精明目之效。目前,核桃灸已用于干眼症、结膜炎、视疲劳、视网膜色素变性等眼科疾病的治疗[4]。本研究通过观察核桃灸联合羟苯磺酸钙治疗肝肾阴虚型NPDR的临床疗效,希望为糖尿病视网膜病变的研究提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年9月15日至2022年9月15日在河南中医药大学第三附属医院住院治疗的肝肾阴虚型NPDR患者81例,运用随机数字表法分成治疗组41例和对照组40例。两组患者的基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组NPDR患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《眼科学》[5]和《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》[6],拟定NPDR的诊断标准:(1)明确的糖尿病病史;(2)眼底检查见视网膜微血管异常、微动脉瘤、静脉串珠样改变等视网膜特征性改变。

1.2.2 中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中NPDR之肝肾阴虚证的中医证候标准。主症:视物昏花,眼睛干涩,头晕耳鸣,腰膝酸软;次症:五心烦热,口干咽燥,神疲乏力。舌淡红苔少,脉沉细或弦细。

1.3 病例纳入与排除标准

1.3.1 病例纳入标准(1)符合NPDR西医诊断标准和中医肝肾阴虚证的辨证标准;(2)年龄为 30～75岁,男女不限;(3)血糖控制良好,空腹血糖≤7.5 mmol·L-1,糖化血红蛋白<10%;(4)既往无眼底手术史;(5)患者治疗依从性良好,且签署知情同意书。

1.3.2 病例排除标准(1)单眼或双眼屈光介质混浊明显者;(2)视网膜静脉周围炎或视网膜静脉阻塞者;(3)合并视网膜脱落或青光眼者;(4)房角关闭、高眼压或有散瞳禁忌证者;(5)伴有严重黄斑水肿者;(6)合并严重心脑血管疾病、恶性肿瘤或肝肾功能不全者。

1.4 治疗方法对照组:羟苯磺酸钙分散片(海南林恒制药股份有限公司,国药准字H20080644,规格:每片0.25 g)口服,每天3次,每次1片,14 d为1个疗程,连续治疗2个疗程。

治疗组:在对照组治疗基础上加用核桃灸。核桃壳内填药粉制作:将黄芪、菊花各50 g,决明子、珍珠母各40 g,山药、当归、桃花、丹参各30 g,冰片 20 g 混合后粉碎成细粉装瓶备用。泡核桃壳药粉制作:将菊花、决明子、枸杞子各40 g,柴胡、石斛、蝉蜕、麦冬、生地黄各30 g,薄荷20 g混合后粉碎成细粉装瓶备用。操作方法:先取泡核桃壳药粉1勺(约50 g),加开水浸泡,并放入2个核桃壳共同浸泡1～2 h。然后,取核桃壳内填药粉1勺(约 50 g),加入黄酒搅拌成糊状,装入浸泡过的核桃壳内,填充至壳容量的1/3。最后,将填药后的核桃壳固定在核桃灸眼镜架上,插上艾炷。治疗时,嘱患者端坐,头抬直,直视前方,戴上眼镜架后点燃艾柱施灸,每次灸疗20 min,每日1次,以眼眶潮红、湿润为宜,连续治疗7 d后休息2 d,14 d为1个疗程,连续治疗2个疗程。

1.5 观察指标(1)视功能:采用国际标准对数视力表检测两组患者治疗前后的最佳矫正视力,评定患者的视力恢复情况。(2)中医证候评分:参照《中药新药临床研究指导原则》[7]的中医证候分级量化评分表对两组患者治疗前后的视物昏花、眼睛干涩、头晕耳鸣等症状进行评分。(3)眼底情况:采用眼底照相机采集图像,选出两张以上完整彩色照片评估患者的眼底情况,包括视网膜微血管瘤数、眼底出血、眼底渗出等。(4)黄斑中心凹视网膜厚度:采用光学相干断层扫描仪以黄斑中心凹为中心进行线性扫描,以扫描区水肿最高点为顶点测量黄斑中心凹视网膜厚度。(5)视网膜血流动力学指标:采用全数字化眼部彩色多普勒超声诊断仪检查患者视网膜中央动脉的血流动力学指标,包括舒张末期流速(end diastolic velocity,EDV)、收缩峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、平均血流速度(mean velocity,MV)、阻力指数(resistance index,RI)和搏动指数(pulsatility index,PI)。

1.6 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]的视力、眼底体征及中医证候疗效标准进行判定。(1)显效:视物昏花、眼睛干涩、腰膝酸软等临床症状消失或明显改善,中医证候评分减分率≥70%,视力恢复≥1.0或视力上升≥4行,或眼底彩色照相显示3个指标(视网膜微血管瘤数、眼底出血、眼底渗出)中出现2个及以上分级(轻、中、重度)降低。(2)有效:上述临床症状明显减轻,30%≤中医证候评分减分率<70%,视力上升2～3行,或眼底彩色照相显示3个指标中出现至少1个分级降低。(3)无效:患者各项指标均无改善,甚或加重。

中医证候评分减分率=(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分×100%

2 结果

2.1 两组NPDR患者综合疗效比较治疗后,对照组有效率为77.50%,治疗组有效率为95.12%,两组有效率比较,差异有统计学意义(χ2=5.357,P<0.05),见表2。

表2 两组NPDR患者综合疗效比较 例(%)

2.2 两组NPDR患者中医证候积分比较治疗后,两组NPDR患者中医证候积分均显著降低,差异有统计学意义(P<0.01),且治疗组中医证候积分低于同期对照组(P<0.01),见表3。

表3 两组NPDR患者中医证候积分比较分)

2.3 两组NPDR患者最佳矫正视力比较治疗后,两组NPDR患者最佳矫正视力均显著提升,差异有统计学意义(P<0.05),且治疗组最佳矫正视力高于同期对照组(P<0.01),见表4。

表4 两组NPDR患者最佳矫正视力比较

2.4 两组NPDR患者黄斑中心凹视网膜厚度比较治疗后,两组NPDR患者黄斑中心凹视网膜厚度均显著降低,差异有统计学意义(P<0.01),且治疗组黄斑中心凹视网膜厚度低于同期对照组(P<0.01),见表5。

表5 两组NPDR患者黄斑中心凹视网膜厚度比较

2.5 两组NPDR患者视网膜中央动脉血流动力学指标比较治疗后,两组NPDR患者视网膜中央动脉EDV、PSV、MV水平均显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),且治疗组显著高于同期对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者RI、PI水平均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),且治疗组显著低于同期对照组(P<0.05),见表6。

表6 两组NPDR患者视网膜中央动脉血流动力学指标比较

2.6 安全性评价对照组与治疗组患者的眼睛及眼眶周围均未出现红肿、瘙痒、干涩等不适反应或其他药物不良反应。

3 讨论

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者比较严重的微血管并发症。NPDR的发病机制主要是胰岛素代谢紊乱、蛋白质糖基化、氧化应激异常等对视网膜细微动脉造成损伤,使血管通透性增强、基底膜增厚,最终引起视网膜循环障碍[8]。因此,增加视网膜血流量、改善视网膜微循环、保护视网膜微血管是现阶段治疗NPDR的根本所在。

NPDR归属于中医学“消渴目病”“血灌瞳仁”“暴盲”“消渴内障”等范畴[9]。该病的病位在目,与肝、肾关系最为密切。肝开窍于目,生于肾,肝藏血,肾藏精,主瞳神,目睛视物有赖于肝血的濡养和肾精的充沛[10]。患者消渴日久,迁延不愈,精亏液少,肾精无以化生,则肾阴亏虚,无以上濡肝木,肝失濡养,致肝肾精血亏耗,无法上承于目络,双目失于濡养,则视物模糊不清。因此,治疗肝肾阴虚型NPDR的关键在于养阴生津、通络明目、滋补肝肾[11]。本研究中核桃壳内填药物和浸泡药物的配方均遵循“治病求本”的原则,以局部活血清热、滋阴生津、调补肝肾为治则。其中,黄芪可益气固表、健脾补中;菊花、决明子可平肝明目、清热解毒;枸杞子可滋补肝肾、益精明目;当归、桃花和丹参可活血祛瘀、活络通经;珍珠母可平肝潜阳、安神明目;石斛、麦冬和生地黄可滋阴生津、明目养肝;蝉蜕疏散风热、明目退翳;柴胡、薄荷疏肝理气、清热解表;冰片开窍醒神、明目退翳[12]。由于眼部组织比较娇嫩,不能直接艾灸,因此以浸透药液的核桃壳为垫隔物,既可避免艾灸烟熏眼睛,又可借助艾绒燃烧产生的热量将中药有效成分从皮肤腠理渗透到病灶,从而营养眼部周围组织,疏通眼部经络,达到行气血、益肝肾、滋阴明目之功[13]。

本研究针对肝肾阴虚型NPDR患者首次实施核桃灸联合羟苯磺酸钙治疗,结果表明治疗组有效率明显高于对照组(P<0.05),有力佐证了联合疗法可显著减轻患者临床症状,增强治疗效果。考虑其作用机制可能为黄芪的主要活性成分黄芪甲苷促进神经生长因子表达,保护视网膜神经节细胞(RGC-5)免受高葡萄糖诱导的损伤,提高神经元的抗损伤能力[14];枸杞多糖降低视网膜中脂质过氧化产物丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶活性,修复视神经损伤,从而提高视网膜神经节细胞存活率[15];决明子多糖抑制小胶质细胞炎性病变,提高纤毛肌中乳酸脱氢酶活性,从而保护视网膜细胞[16]。翟晓慧等[17]使用菊花浸泡核桃壳,并用黄芪、菊花、珍珠母等中药粉以姜汁搅拌成泥,涂在核桃壳内壁,再用核桃壳灸双目,并结合穴位按摩治疗消渴目病。结果发现,该疗法可有效改善消渴目病患者的视物模糊、目睛干涩、头晕耳鸣等症状,进一步说明了核桃灸对NPDR的治疗作用。

视力下降和黄斑中心凹视网膜增厚是NPDR患者主要的临床病理特征。研究发现,患者早期会出现视网膜神经元功能降低和神经节细胞凋亡,病情进展导致视网膜增厚以及视力减退[18]。本研究表明,治疗后两组患者黄斑中心凹视网膜厚度较治疗前均显著降低,最佳矫正视力较治疗前均显著提升,且治疗组优于对照组(P<0.05)。这说明单独使用羟苯磺酸钙或核桃灸联合羟苯磺酸钙都有一定的治疗效果,但核桃灸+羟苯磺酸钙的联合疗法具有协同作用,两者可互增药效,从而放大治疗效应。核桃灸通过艾火之热力作用,将中药粉加热转化成药气离子使其透过眼部皮肤,刺激眼周穴位,激发经络的灸性传导,使脉络通利,气血津液不断濡润眼部,从而改善眼部微循环,提高视功能[19]。路凤妮等[20]研究表明,羟苯磺酸钙通过抑制血管活性物质增生、改善血管壁的渗透功能、提高基底膜胶原合成效率、抑制微血管基底膜增厚等多途径的作用,从而提升视力、降低黄斑视网膜厚度,促进患者康复。

董承强等[21]认为,NPDR患者长期处于高血糖状态,致使血-视网膜屏障受损、血小板黏性增加,视网膜处于缺血、缺氧状态,导致视网膜中央动脉血流异常改变以及视网膜微循环障碍。劳丹丹[22]研究表明,患者早期行视网膜中央动脉血流动力学检查,监测视网膜微循环血供状况,可准确评估视网膜病变的严重程度。PSV、EDV、MV、RI、PI是视网膜血流动力学相关指标,其中,PSV和EDV是血管充盈度和血流速度的重要指标,可准确反映远端组织的血流灌注状态。若EDV值降低,提示舒张期血流灌注减少,远端阻力随之增加。RI和PI反映血流阻力状态,PI值升高代表舒张末期血流降低,RI值升高表明远端血管阻力增加[23]。既往研究表明,NPDR患者视网膜中央动脉的PSV、EDV及 MV水平均较正常人明显降低,且随着病情加重而逐渐下降,而PI值和RI值较正常人明显增高[24]。韩秀香等[25]研究发现,NPDR患者中心视网膜厚度与PI值、RI值呈正相关性。笔者认为糖尿病视网膜病变前期,患者中心视网膜变厚会降低微血管的顺应性,使视网膜血管阻力增加,血流不畅从而造成视网膜血流灌注障碍。穆泽辰[26]研究发现,羟苯磺酸钙可减轻氧化应激反应、改善视网膜中央动脉血流动力学指标水平,促进病情恢复。本研究表明治疗后两组患者的视网膜血流动力学各项指标均得到明显改善,且治疗组各项指标明显优于对照组(P<0.05)。究其原因,可能为核桃灸壳内黄芪的活性成分可舒张小动脉、降低微血管通透性、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度;当归可调节血液系统功能,改善机体微循环,抑制视网膜神经节细胞凋亡[27];丹参酮ⅡA可抑制炎症反应,清除氧自由基,调节局部微循环,缓解视网膜血氧不足状态[28]。Meta分析表明,活血化瘀中药可通过调整血液流变学指标,改善眼底微循环,抑制新生血管形成,从而提高视力;与单纯使用羟苯磺酸钙比较,联合应用活血化瘀中药的疗效更为显著[29]。施睿等[30]研究发现,艾灸可扩张微血管管径,改善局部微循环状态,增加微循环灌注量,加快血流速度,且存在后续治疗效应。核桃壳内的维生素和微量元素经药液浸泡后被吸收,使灸料的特性与中药药性实现协同、叠加效应,从而有效改善NPDR患者的视网膜血流动力学指标,降低血管循环阻力[31]。另外,采用核桃灸联合羟苯磺酸钙治疗肝肾阴虚型NPDR的安全性较高。

综上所述,核桃灸联合羟苯磺酸钙治疗肝肾阴虚型NPDR的临床疗效显著,可明显降低中医证候积分,提升最佳矫正视力,降低黄斑中心凹视网膜厚度,改善视网膜中央动脉血流动力学指标水平,减轻视网膜病变程度,且安全性较高。未来的研究中,尚需进一步探讨核桃灸联合西药治疗NPDR的远期疗效,这也是今后的研究重点。