国产缬沙坦的安全性不良事件及其影响因素分析

李艳，严小芳，李佳颖，葛金卓，张莉，李同社，李峰，管铮，李大庆，王海军，刘佳敏，李静

缬沙坦是一种高选择性、非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），于上世纪九十年代末被批准用于高血压的治疗[1]。缬沙坦可保护心血管和肾脏，改善糖代谢[2-6]，作为一线降压药物，尤其适用于合并左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠心病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿的患者[7-8]，是我国目前使用率最高的ARB 类药物[9]。然而，缬沙坦等ARB 类药物扩张肾小球出球小动脉强于入球小动脉，可减低肾小球有效滤过压，从而有可能升高血钾，降低肾小球滤过率[8]。本研究利用一项多中心随机对照试验的高质量数据，评估我国大规模人群应用国产缬沙坦的安全性，尤其关注高钾血症和肾小球滤过率变化情况，并进一步分析其影响因素，为指导国人使用国产缬沙坦提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计与研究对象

本研究采用前瞻性队列研究设计，利用ESPRIT 研究（NCT04030234）2019 年9 月至2021年12 月期间的药物处方和安全性监测数据进行分析。ESPRIT 研究是一项评价不同降压目标值效果的多中心随机对照试验，经治医师依据指南推荐，结合患者降压药物耐受情况、血压达标情况及诊疗习惯制定降压方案，研究对降压药物种类和剂量不做任何限制。为提高患者对降压治疗的依从性，研究者在每类降压药物中选择至少1 种广泛使用的药物，免费提供。试验纳入年龄≥50 岁、已罹患动脉粥样硬化性心血管疾病或合并除高血压外至少2 种主要心血管疾病危险因素的高血压患者，每1～3 个月随访1 次，每次随访需完整记录降压药物处方、安全性不良事件发生情况，定期监测血压、心率、血电解质、血肌酐。入选患者来自全国23 省（直辖市、自治区）的103 家医院和13 家基层医疗机构[10]。本研究纳入使用国产缬沙坦（常州四药制药有限公司，剂型包括40 mg/片、80 mg/片、40 mg/粒和80 mg/粒）的处方64 303 张，包括单独或联合使用，对应8 021 例高血压患者。如果处方使用前最近一次血钾＞5.5 mmol/L 或估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2），则予以排除。评价国产缬沙坦使用3 个月内安全性不良事件的发生情况。如果患者发生高钾血症或eGFR 下降，则进一步分析后续转归情况。如果发生高钾血症和eGFR 下降的时间距本研究数据截止日期不足3 个月且未完成转归，不纳入此转归分析。最后，探索国产缬沙坦发生安全性事件的影响因素。研究已获得中国医学科学院阜外医院及所有协作单位伦理委员会批准（项目编号：2018-1126），所有患者均签署书面知情同意书。

1.2 数据采集及安全性管理

研究数据由经过统一培训的研究医师通过电子数据采集问卷录入。记录基线时年龄、性别、心血管疾病危险因素、心血管疾病史、体格检查、生活方式等；每次随访均记录血压、自上次随访以来服用的降压药物及其剂量、可能与国产缬沙坦相关的严重不良事件以及自行停用国产缬沙坦患者的停药原因。

使用统一的电子血压计（日本欧姆龙HBP-1100）测量诊室坐位血压，测量结果自动传输至电子数据采集问卷中。无论是否有症状，对所有患者定期化验血电解质、血肌酐，化验间隔在降压药物调定期间为1 个月，血压稳定后为6 个月。如果化验结果异常，则由研究医师采取相应措施，并复查直至正常或稳定。

1.3 研究终点及定义

国产缬沙坦安全性结局定义为服药3 个月内发生以下4 种安全性不良事件：（1）定期监测发现高钾血症：血钾＞5.5 mmol/L；（2）定期监测发现eGFR下降：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）且较用药前下降＞30%，eGFR 计算采用改良MDRD 公式[11]；（3）因出现副作用，患者自行停药，副作用包括咳嗽、血管神经性水肿、低血压、过敏及其他；（4）因高钾血症急诊就诊或住院治疗。

动脉粥样硬化性心血管病及危险因素定义如下：（1）冠心病：有心肌梗死病史，或曾接受经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术治疗，或冠状动脉狭窄≥50%，或胸痛且有心肌缺血的客观依据；（2）脑卒中、糖尿病：既往有明确临床诊断；（3）外周血管疾病：曾接受颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架术，或外周血管疾病且行血运重建术，或腹主动脉瘤≥5 cm 且行修复术；（4）高血压：已明确诊断高血压，或诊室血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或正在服用降压药物[7,12]；（5）血脂异常：近一年总胆固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L 或高密度脂蛋白胆固醇＜1.0 mmol/L[13]；（6）目前吸烟：每天吸烟至少1 支，持续1 年及以上；（7）肥胖：体重指数（体重/身高2）≥28 kg/m2[14]。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4 软件进行统计学分析。连续变量用均值±标准差表示，分类变量用频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 精确概率检验。考虑到同一患者多次处方的同质性，多因素分析采用多水平广义估计方程，同时调整患者个体特征（年龄、性别、冠心病、脑卒中、血脂异常、糖尿病、目前吸烟、肥胖）、处方前最近一次血钾及eGFR 水平、入选时基线收缩压水平、国产缬沙坦日剂量和药物联合种类，报告相应的RR 和95%CI。为了提高多因素模型稳定性，排除比例＜1%的变量。所有统计学推断均采用双侧检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 国产缬沙坦处方对应的高血压患者基本特征（表1）

表1 国产缬沙坦处方对应的高血压患者基本特征[例(%)]

本研究共纳入64 303 张包含国产缬沙坦的处方，共纳入8 021 例高血压患者。在所有包含国产缬沙坦的处方对应患者中，单用国产缬沙坦占5 323 例（8.3%）。所有处方对应的患者平均年龄为（64.5±7.1）岁，女性27 015 例（42.0%）。与未发生安全性不良事件的处方对应患者相比，发生安全性不良事件的处方对应患者年龄≥70 岁的占比、有外周血管疾病的占比、有糖尿病史的占比、开处方前正常高值血钾（5.1～5.5 mmol/L）的占比、开处方前eGFR 为60～89 ml/（min·1.73 m2）的占比均更高（P均＜0.01）；不同药物剂量患者占比差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 国产缬沙坦安全性不良事件的发生情况（表2）

表2 国产缬沙坦安全性不良事件的发生情况[例(%)，n=64 303]

在所有包含国产缬沙坦的64 303 张处方对应的高血压患者中，446 例（0.69%）发生了安全性不良事件。其中高钾血症为75 例（0.12%），中重度高钾血症仅为15 例（0.02%）。eGFR 下降285 例（0.44%），eGFR 低于45 ml/（min·1.73 m2）且下降幅度＞30%仅67 例（0.10%）。因副作用停药86 例（0.13%），其中仅3 例（＜0.01%）发生血管神经性水肿。仅1 例（＜0.01%）发生因高钾血症急诊就诊或住院治疗。

2.3 发生高钾血症和eGFR 下降患者血钾和eGFR恢复对应的国产缬沙坦调整情况（表3）

表3 发生高钾血症和eGFR 下降患者血钾和eGFR 恢复对应的国产缬沙坦调整情况[例(%)]

发生高钾血症的75 例患者中，有62 例纳入了转归分析。45 例（72.6%）在国产缬沙坦维持原剂量下血钾恢复正常，4 例（6.5%）在减低剂量下恢复正常，10 例（16.1%）停药后恢复正常，仅3 例（4.8%）血钾尚未恢复正常。发生eGFR 下降的285 例患者中，284 例纳入了转归分析，33 例（11.6%）在维持原剂量下eGFR 恢复至用药前水平，3 例（1.1%）在减低剂量下eGFR 恢复至用药前水平，247 例（86.9%）停药后eGFR 恢复至用药前水平，仅1 例（0.4%）尚未恢复。

2.4 国产缬沙坦安全性不良事件的影响因素（表4）

表4 国产缬沙坦安全性不良事件的影响因素

多因素分析同时调整患者年龄、性别、冠心病、脑卒中、血脂异常、糖尿病、目前吸烟、肥胖、处方前最近一次血钾、eGFR 水平、入选时基线收缩压水平、药物日剂量、药物联合种类。结果显示，年龄≥70 岁（RR=1.93，95%CI：1.43～2.60，P＜0.001）、合并糖尿病（RR=1.32，95%CI：1.08～1.61，P=0.007）、开处方前血钾为5.1～5.5 mmol/L（RR=2.23，95%CI：1.49～3.34，P＜0.001）、开处方前eGFR 为60～89 ml/（min·1.73 m2）（RR=1.77，95%CI：1.45～2.15，P＜0.001）均与安全性不良事件风险升高相关。与女性相比，男性（RR=0.79，95%CI：0.63～0.97，P=0.028）发生安全性不良事件的风险较低。

3 讨论

本研究报告了国产缬沙坦在我国大规模高血压患者中使用安全性良好。在严格的主动监测下，3 个月内高钾血症发生率为0.12%，而中重度高钾血症发生率仅为0.02%；eGFR 降至60 ml/（min·1.73 m2）以下且降幅＞30%发生率为0.44%，而eGFR 低于45 ml/（min·1.73 m2）且降幅＞30%的发生率仅为0.10%。发生高钾血症时，可通过联合利尿剂等促排钾药物或减量方式使血钾水平恢复正常，79.0%患者不需要停药；用国产缬沙坦后发生的eGFR 下降，基本可逆。年龄≥70 岁、合并糖尿病、开处方前血钾为5.1～5.5 mmol/L、开处方前eGFR 为60～89 ml/（min·1.73 m2）的患者发生安全性不良事件的风险均增加，男性患者风险降低。临床用药时，对风险较高的患者密切监测血电解质、血肌酐等，并采取预防性措施，可能进一步改善国产缬沙坦的安全性。

国产缬沙坦发生高钾血症、eGFR 下降、因副作用停药等安全性不良事件的总比例为0.69%。既往一项纳入心血管高危高血压患者的研究显示，服用缬沙坦4.2 年，高钾血症的发生率为3.5%[4]，另一项纳入糖尿病且有肾脏损伤患者的研究显示，服用缬沙坦30 周，高钾血症的发生率为3.6%[15]，均高于本研究的结果。其可能的原因为：这两项研究患者的服药时间均较长，高于本研究；此外，其中一项研究纳入的患者为糖尿病且有尿蛋白的高血压患者，而此类患者已有肾脏损伤，更易出现高钾血症[16-17]。eGFR 低于60 ml/（min·1.73 m2）常作为肾脏疾病早期筛查的指标，本研究eGFR 下降[eGFR降至60 ml/（min·1.73 m2）以下且降幅＞30%]发生率为0.44%；国产缬沙坦因副作用停药的比例为0.13%。既往研究也显示，缬沙坦不良事件发生率与安慰剂相似[18]。整体而言，我国高血压患者服用国产缬沙坦不良事件发生率极低，耐受性良好。

本研究国产缬沙坦使用期间出现的血钾升高、eGFR 下降，多数可以恢复。发生高钾血症后，停药的比例较低，仅为16.1%。既往研究也显示服用缬沙坦期间，高钾血症往往是一过性的，绝大多数不需要停药[15]。eGFR 下降后，99.3%的患者eGFR恢复至用药前水平，86.9%的患者停用国产缬沙坦。结果提示，eGFR 下降后，停用国产缬沙坦，eGFR的下降基本是可逆的。缬沙坦可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使用期间eGFR 的初始下降反映的是肾的血流动力学改变效应，而非真正的肾脏损伤，停药后，eGFR 通常恢复。

本研究国产缬沙坦安全性不良事件风险增加与高龄、糖尿病、服药前正常高值血钾、eGFR 轻度下降相关。既往研究显示，糖尿病、高龄等因素为肾脏疾病的危险因素，更易出现eGFR 下降和高钾血症[16-17,19]，高血糖造成的肾脏血流动力学改变及代谢异常是糖尿病肾损害的基础，约25%～40%的糖尿病患者可能出现肾脏受累；2 型糖尿病患者中，5%确诊时已出现肾脏损伤。eGFR 轻度下降、血钾正常高值可能提示肾功能已有轻度损伤或排钾能力下降，定期监测可及时发现可能的风险。此外，本研究还发现男性患者发生安全性不良事件风险低于女性。女性生理结构的因素使其更易罹患泌尿系统感染等疾病，尤其是绝经后女性内环境紊乱，长期泌尿系感染可能更易引起肾脏损伤。既往研究发现，女性患者发生慢性肾脏疾病的风险更高[20]。本研究结果提示，国产缬沙坦使用前及使用期间监测血钾、eGFR 水平，关注血钾正常高值、eGFR轻度下降的患者，尤其老年人、女性、合并糖尿病的患者，采取预防干预措施，可改善国产缬沙坦的安全性。

剂量并不影响缬沙坦的安全性。缬沙坦160 mg的降压效果已经得到证实[4,21]，欧美国家建议缬沙坦的起始剂量为80 mg 或160 mg，最高可达320 mg[22-23]。目前我国高血压指南推荐的缬沙坦剂量为80～160 mg[7-8]。本研究结果显示，国产缬沙坦不良事件发生风险与药物剂量不相关，国外研究也曾报告类似结果[15]。因此，在指南推荐剂量范围内用药，高钾血症、eGFR 下降等风险很小。

本研究存在一定局限性。第一，本研究中接受国产缬沙坦治疗的是已罹患心血管疾病或具有心血管疾病高危风险的高血压患者，不能代表所有高血压患者。但除糖尿病外，其余心血管病危险因素或心血管疾病并不影响国产缬沙坦安全性，推测国产缬沙坦在真实世界高血压患者中应用的安全性仍然良好。第二，本研究纳入人群为具有心血管疾病或心血管危险因素的高血压患者，观察到的eGFR 下降可能来自多种因素共同的作用，不一定与国产缬沙坦药物相关。第三，本研究中国产缬沙坦来自单一厂家。不同厂家的产品安全性可能存在差异。然而，由于最主要的安全性不良事件为高钾血症和eGFR 下降，其发生率受不同生产工艺影响较小。第四，本研究仅分析了国产缬沙坦使用3 个月内的安全性，后续研究将分析长期的安全性。第五，本研究未纳入慢性肾脏疾病患者。

综上所述，国产缬沙坦在我国无明显肾脏损害的高血压患者中安全性良好。定期监测血钾、eGFR，关注血钾处于正常高值、轻度eGFR 下降的患者，尤其老年人、女性、合并糖尿病者，可提高国产缬沙坦安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。本文作者声明，本研究为科技部支持的国家重点研发计划，常州四药制药有限公司为本研究免费提供研究药物，未提供任何研究经费，不参与研究数据采集、清理、分析或解读