基于胃癌高危因素及血清学胃功能指标在胃癌筛查中的应用

向桢，安运锋

(1. 桂林医学院附属医院健康体检中心，广西桂林 541004；2.菲律宾克里斯汀大学国际学院；3.中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院健康医学科，广西桂林 541002)

胃癌是起源于胃部的恶性肿瘤，一般发病于胃黏膜上皮细胞，可分为腺癌、腺鳞癌、鳞癌、类癌等，最常见的是胃腺癌。据2020年世界最新癌症统计数据显示，当前全球范围内胃癌发病率有所下降，在所有恶性肿瘤中居第五位，但其死亡率仍高居第三位[1]。胃癌与年龄、性别密切相关，40～70岁人群是胃癌高发人群，且在男性人群中的发病率是女性的2倍以上[2]。虽然胃癌的全球发病率、死亡率较之以前有所下降，但是在中国的境况并不容乐观。2020年的统计结果显示，中国占全球新确诊癌症病例的24%，占全球癌症相关死亡病例的30%，在东亚地区中国的胃癌发病率、死亡率均位居第一[3]。虽然近年来，随着医疗科学技术的发展，我国的癌症生存率呈上升趋势，但是胃癌仍属预后较差的肿瘤类型[4]。此外现代人生活方式的改变，快节奏的生活、不健康的饮食习惯也令胃癌的防控形势并不乐观。对比近年来癌症相关研究趋势和国家“全民健康”战略的实施要求，开展相关疾病的早期筛查诊治，促进疾病早期预警及干预将逐步成为我国公共卫生/疾病预防的主要防治策略。因此，针对胃癌的癌前病变诊断、对早期胃癌危险因素的筛查就显得极为重要。一直以来胃镜结合胃黏膜活检是诊断胃黏膜病变的金标准，但用作常规胃癌筛查则存在成本高、流程复杂、侵入性操作、受试者依从性差等多种问题。寻找准确、便捷且成本较低的胃癌筛查方式成为临床亟待解决的问题。

近年越来越多的研究认为，抗幽门螺杆菌(helicobacterpylori，Hp)抗体和血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)检测相结合的无创性筛查新方法(用于普通人群胃癌风险的筛查)具有较高的应用价值[5-6]，是预测胃癌发生发展的有效工具。Hp抗体(Hp-IgG)、血清PG和胃泌素17(gastrin 17，G-17)的浓度在幽门螺杆菌感染的不同状态和萎缩性胃炎的进展过程中均有显著变化[7-8]，这样的测试是高危风险人群进行早期筛查的理想选择。在健康体检中，开展检后人群针对性治未病保健预防已逐步成为健康管理主要策略之一。本研究中，我们选择对桂林某医院健康体检中心的体检人群资料进行统计分析，针对胃癌高风险人群进行筛查，确定影响胃癌发生的危险因素，并针对胃癌危险因素进行健康管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018—2019年在桂林医学院健康体检中心进行体检的4814人作为研究对象，收集受试者一般资料，其中男性2861人，女性1953人，年龄18～89岁，平均(65.35±8.56)岁。本研究获医院伦理委员会批准，后期严格按照入选、排除标准筛选病例。

纳入标准：(1)体检项目包含14C呼气Hp检测；(2)年龄≥18岁；(3)对本次项目知情并签署知情同意书。排除标准：(1)有胃部手术史；(2)体检前2周使用过H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂和质子泵抑制剂者；(3)存在其他恶性肿瘤，严重心、肝、肾功能不全，内科疾病或严重精神疾病；(4)妊娠期、哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 危险因素调查及高危人群风险评估设计胃癌危险因素调查问卷，参考《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙)》中关于胃癌高危人群的筛查标准[9]。具体标准如下：(1)年龄≥40岁；(2)来自胃癌高发地区；(3)14C呼气Hp检测阳性或血清Hp-IgG阳性(>30 IU)；(4)存在胃癌前疾病：胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等；(5)胃癌患者一级亲属；(6)存在胃癌其他高危因素(高盐、吸烟、腌制饮食、重度饮酒等)。符合第1项及2～6项中任意1项即为胃癌高危人群。调查高危人群的人口学特征，包括年龄、性别、身高、体重(计算体重指数，body mass index，BMI)、民族、学历、长期居住地、职业、不良饮食喜好(嗜盐、喜食辛辣、腌熏、煎烤、油炸食品)、不良生活习惯(吸烟、饮酒、熬夜)、家族史、疾病史(胃癌前疾病、高血压、糖尿病、高脂血症)，实验室检查：PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)、Hp-IgG检测结果等。

1.2.2 血清学检测对满足胃癌高风险人群进行胃功能指标检测，取受试者空腹静脉血4 mL，离心后收集血清，置于-20 ℃保存待测。采用PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG检测试剂盒，取80 μL血清样本垂直滴加至检测卡的加样孔中，15分钟后插入仪器卡槽进行检测。

1.2.3 胃癌诊断经胃镜检查有明确恶性病变，对于胃镜下无法判断者进一步行活检病理切片检查确诊。

2 结 果

2.1 问卷评估及胃镜诊断效果4814人进行问卷调查，回收有效问卷4750份，有效回收率为98.67%，最终纳入4750人，经问卷调查符合胃癌高危人数2654人，经胃镜检查及病理诊断确诊胃癌34人。

2.2 胃癌患者与非胃癌受试者一般资料对比胃癌患者与非胃癌受试者的性别、BMI、民族、学历、长期居住地、职业、高血压、糖尿病及高脂血症等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；胃癌患者年龄、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良饮食喜好、不良生活习惯、Hp-IgG阳性占比和血清G-17水平高于非胃癌受试者，PGR值低于非胃癌受试者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 胃癌患者与非胃癌受试者一般资料对比

2.3 影响胃癌发生相关因素的logistic回归分析将是否发生胃癌作为因变量(Y)，一般资料有统计学意义的年龄、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良饮食喜好、不良生活习惯、Hp-IgG阳性、血清 G-17 水平、PGR 作为因变量(赋值说明见表2)纳入logistic回归方程，结果显示上述因素均为影响胃癌发生的独立危险因素 (P<0.001)。见表3。

表2 影响因素赋值说明

表3 影响胃癌发生相关因素的logistic回归分析

2.4 ROC曲线分析血清指标对胃癌的诊断价值去除人口学特征、生活习惯、饮食习惯等危险因素，血清指标PGR、Hp-IgG、G-17诊断胃癌的AUC分别为0.794、0.789和0.855，三者联合检测诊断胃癌的AUC为0.942，联合检测的AUC大于单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4，图1。

图1 PGR、Hp-IgG、G-17及联合诊断胃癌的ROC曲线

表4 血清指标对胃癌的诊断价值分析

3 讨 论

针对重大疾病的早期筛查已经成为疾病防控的重要举措和推进方式，健康体检则是进行疾病筛查、防治的有效方式和便捷途径。健康体检主要目的就是进行疾病的早期筛查和防治，其中针对重大疾病、慢性病筛查和防治为首要工作方向[10]。如何在健康体检中通过“快捷、高效、安全、经济、对机体损伤小/无损伤”的非侵入性检查项目是能否将健康体检、疾病早期筛查向大众推广的关键。胃癌作为我国发病率和致死率都较高的癌症之一，一直以来都是临床重点防控的疾病。随着《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)(2017年，上海)》[11]的出台，有关在普通人群中开展非侵入性胃癌早期筛查工作逐步在健康体检工作中推广应用，而Hp-IgG、血清PG和G-17就是便捷的非侵入性胃癌筛查工具。

本研究结果显示，对来院体检人群以问卷调查形式筛查高危胃癌人群，对高危人群进行血清相关指标检测、胃镜检查及病理检查最终确诊为胃癌患者34人，对比胃癌患者与非胃癌受试者一般资料，结果显示胃癌患者年龄、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良饮食喜好、不良生活习惯、Hp-IgG阳性占比和血清G-17水平高于非胃癌受试者，PGR值低于非胃癌受试者，且logistic回归分析显示上述因素均是影响胃癌发生的危险因素，说明除常规已明确的年龄、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良饮食喜好、不良生活习惯、Hp-IgG阳性等危险因素外，血清G-17水平和PGR值亦可影响胃癌的发生。G-17是由胃窦部分G细胞分泌与胃窦部位萎缩相关的生物标志物，在炎症、食物摄入及胃部酸碱度变化时均可导致其血清水平的升高，被认为是检测胃窦G细胞功能的标志物，G-17水平的异常升高，提示胃窦功能异常，存在萎缩情况，能增加胃癌病变风险[12-13]。PGR是PGⅠ与PGⅡ的比值，PGⅠ与PGⅡ主要由胃黏膜产生，二者在生化功能和免疫原上有所差别，PGⅠ主要由泌酸腺主细胞和基底细胞合成，其次幽门、十二指肠细胞及心脏也可分泌，在胃癌病变过程中，PGⅡ由十二指肠后部幽门腺体分泌，在炎症刺激及烧伤情况下可导致其水平的升高[14]。在慢性萎缩性胃炎向胃癌发展过程中，胃黏膜萎缩从幽门部开始，逐渐向贲门发展，导致PGⅠ含量减少，因此PGR值随着病情的进展而降低，其水平变化与胃癌的发生有关[15]。MAGRIS等[16]研究认为较低的PGR和高水平的G-17是慢性萎缩性自身免疫性胃炎和胃神经内分泌肿瘤的标志。余江峰等的团队及ZHOU等的团队[17-18]研究亦证实PGR测定可以作为癌前病变高危人群和胃癌的血清学筛查指标。

本研究通过ROC曲线评估血清指标PGR、Hp-IgG、G-17诊断胃癌的AUC分别为0.794、0.789和0.855，三者联合检测诊断胃癌的AUC为0.942，联合检测的AUC大于单独检测，说明PGR、Hp-IgG、G-17联合检测对胃癌诊断的价值较高，可作为癌变高危人群和胃癌的血清筛查指标。Hp感染是引起慢性胃炎及萎缩性胃癌的主要病因，且属于Ⅰ类致癌物，但并非所有Hp感染者均可发展为胃癌[19]。PGR值及血清G-17水平也可随着病情的变化、用药等发生改变，单独应用作为癌前病变高危人群和胃癌筛查的血清指标价值并不高，联合应用时可综合反映患者病情，为疾病的筛查及诊断提供更为客观的参考。

综上所述，胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，年龄、饮食习惯、生活习惯、Hp-IgG感染、G-17、PGR等均是胃癌发生的危险因素，通过检测G-17、PGR、Hp-IgG等指标对癌前病变高危人群和胃癌筛查有较高的价值。本研究优势在于针对广西桂林体检人群资料统计胃癌早期筛查，明确了广西桂林地区胃癌高危人群，为今后推动胃癌的筛查、防治提供了方向。