基于数据挖掘探讨金水相生法治疗肺肾气虚型COPD的用药规律

赵榕，汪奎，王娟，谢鑫，牛彩琴

1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院中医科，四川 南充 637000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以存在持续性气流限制及相关呼吸系统表现为主要特征的一类典型慢性气道病变，以呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰为主要症状[1-2]，尤其在秋冬寒冷季节更为显著[3]。流行病学调查显示，COPD在我国的发病率及死亡率高且呈持续增长趋势，其中40岁以上的为其高发人群[4]。有研究显示，2019年COPD成为全球老年患者第3大死因[5]，预计2060年其死亡人数将高达540万[6]。COPD给家庭及社会造成了巨大的疾病负担和经济压力。西医治疗COPD常用支气管扩张剂联合激素，主要缓解患者的咳喘症状，部分患者依从性差，长期使用副作用大且无法阻止患者肺功能持续恶化。

COPD属祖国医学“肺胀”的范畴，中医药治疗肺胀历史悠久、疗效显著，具备个体化、多靶点、多效应等特点。生理情况下，五脏之间按照“相生相克、制则生化”的五行规律相互联系；病理情况下，“母子相及、相乘相伍”为五脏之间疾病传变的基本途径。所谓“金水相生”，正是根据五行相生的关系，通过益肺补肾实现母子同补的代表性治法。近年来许多医家从五行理论研究肺胀，以期突破目前西医治疗COPD的困境。有研究证实，中医药运用“补肺温肾、纳气平喘”的方法能明显改善慢阻肺患者的肺功能、降低急性加重的频率、提高其生活质量，具有较好的临床疗效[7-8]。本文通过中医传承计算平台分析近20年中国知识资源总库有关中医药治疗肺肾气虚型COPD的文献数据，研究其核心药物组合及潜在新方，总结用药规律，旨在挖掘“金水相生”法治疗COPD的有效方药，为进一步临床推广和新药研发提供理论支持，造福广大慢阻肺患者。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以《中国期刊全文数据库》(CNKI)(2000-2020年)的期刊、文献为检索源。检索词为“COPD”OR“慢阻肺”OR“肺胀”OR“喘证”AND“肺肾气虚”OR“金水相生”OR“补益肺肾”检索项选择“主题”，匹配项选择“精确”，以“时间”为排序方式。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合COPD诊断标准，并包含肺肾气虚型中医辨证分型；(2)文献符合临床随机对照研究，且结果证明中药复方或中西医结合治疗较单纯西药治疗具有更好疗效；(3)中药处方完整，用量规范，且为内服；(4)随症加减的经方，只保留其原基础方。

1.2.2 排除标准 (1)组方重复的文献；(2)综述类、国医大师经验总结类、动物实验类文献；(3)针灸、按摩推拿、穴位贴敷等非药物处方治疗；(4)单味药的方剂。

1.3 数据录入与核对 为确保数据挖掘的准确性，由两人协同执行数据录入工作，一人先将所选的药方数据信息记录中医传承计算平台(V3.0)的软件系统，再由另一人多次执行数据信息审核。同时为防止异名同药，中草药名称及功效的规范统一以《中国药典(2020版)》为准[9]。如“苏条参”统一为“北沙参”、“山萸肉”统一为“山茱萸”、“云茯苓”统一为“茯苓”、“制附子”统一为“附子”等。

1.4 数据分析 利用中医传承统计平台(V3.0)软件进行统计分析。通过中医传承计算平台模块的“频次分析”和“基本信息统计”，得到用药频次、四气及五味的统计分析。将置信度设定为0.8，支持度个数为80，可得组方规律。点击“网络展示”模块，得到各药物之间的网络图。点击“聚类分析”，通过设定合适的相关度与惩罚度，获取新方聚类的核心组合，再次提取组合获得新处方。

2 结果

2.1 药物频数及功效 共检索出274篇文献，按照纳入标准共甄选出了符合条件并供录用的方剂共211首。通过频次统计分析得知，录入的211首方剂中所含中药共计176味，累计使用频次为2 445次，经审核确认有12味中药的使用频次大于50，排序前6的分别为黄芪、熟地黄、甘草、五味子、茯苓、党参(表1)。药物功效以补虚类、化痰止咳平喘类、利水渗湿类、活血化瘀类药物为主(图1)。

表1 用药频次≥25的中药Table1 Traditional Chinesemedicinewith medication frequency≥25

图1 药物功效统计Figure1 Drug efficacy statistics

2.2 中药四气五味及归经 对系统统计出的176味中草药进行性味归经分析并排序，结果显示治疗COPD的中草药以温性药为主，占总数的49.75%；其次平性药占25.94%，寒性药居第3位占20%(图2)。甘味药应用最多，占总数的43.21%，其次为苦味药(25.91%)、辛味药(19.77%)、酸味药(6.53%)、咸味药(4.57%)(图3)。药物主要归肺、肾经，其次为脾、心、肝经(图4)。

图2 药物四气统计Figure2 Statisticsof thefour Qiof drugs

图3 药物五味统计Figure3 Statisticsof thefiveflavorsof drugs

图4 药物归经统计Figure4 Statisticsof drug normalization

2.3 基于关联规则的常用药物组合 选择中医传承平台的"组方规律"模板，将支持度个数设定为80，置信度为0.8，提取出8对使用频次≥80次的高频用药组合共7味，即茯苓、五味子、熟地黄、党参、黄芪、甘草、白术。排名前4的药对为黄芪-熟地黄(81)、甘草-黄芪(79)、五味子-黄芪(75)、茯苓-黄芪(72)(表2)。将处方药物进行关联规则分析，得到关联药物组合共12对(表3)，点击“网络展示”，得到常用药物间的网络图(图5)。

表2 用药组合(频次≥80)Table2 Drug combination(frequency≥80)

表3 药物关联规则(置信度≥0.8)Table3 Drug association rules(Confidence≥0.8)

图5 支持度为80，置信度为0.8的药物关联规则网络图Figure5 Network diagram of drug association rules with 80 support and 0.8 confidence

2.4 基于熵层次的聚类新处方分析 选择“聚类分析”选项，设置相关参数及合适的相关度和惩罚度，得核心组合8个(表4)，再提取组合得到4个潜在新处方(表5)。

表4 药物核心处方Table4 Coreprescription of drugs

表5 新处方Table5 New prescriptions

3 讨论

肺胀多因久病肺虚，宣降失常、痰浊内停，日久痰瘀互结，最终形成虚实夹杂的基本病机特点，每因感邪而诱发加重。清代医家林佩琴提出“喘由外感者治肺，由内伤者治肾”，指出肺胀从肺肾论治。何明教授[10]也认为“虚、湿、瘀”为COPD的关键病机，随着病程的延长，母病及子，致肾中精气亏虚。现代医家主张肺肾两虚型为COPD最常见的证型之一[11-12]。COPD秋冬寒冷季节易复发加重，与肺肾及四季的五行归属相通应；结合《内经》“用寒远寒”、“虚则补其母”、“缓则治其本”等的治疗原则，在肺胀的稳定期运用“金水相生”理论，通过补益肺肾、纳气平喘之法实现扶正驱邪、促进康复的目的。

3.1 药物频次分析 通过药物频次分析显示，治疗肺肾气虚型COPD的用药频率居前6位依次是：黄芪、甘草、熟地黄、五味子、茯苓、党参，其以补虚药为主，恰与肺胀稳定期补虚固本的基本治则相一致。黄芪用药频次最高，被誉为补气圣药，能补气升阳、益气固表、利水消肿，擅长治疗肺气虚的咳喘乏力诸证。余维巍等[13]通过大鼠实验研究发现，黄芪多糖通过减少MPO、MMP-9、TIMP-1的表达，降低肺组织羟脯氨酸的水平，抑制炎性细胞浸润，延缓肺泡壁间隔增厚，改善呼吸道的重构[12]。党参甘平，归肺脾经，有补益肺脾、养血生津之效，通过“建中焦、护胃气、存津液”，使气血生化充盛，肺肾得养，咳喘易平，故可治疗肺脾气虚的咳嗽喘息、胸闷纳差诸症；现代药理研究表明，党参的主要活性成分Luteolin有抗炎和免疫调节功能，可降低COPD患者血清TNF-α水平，提升肺的通气功能[14]。熟地黄味甘，性微温，入肝肾经，有补血滋阴、填精益髓之功，为补肾之佳品；《本草便读》述“熟地……自能独入肾家，填精补血，为培助下元之首药”，故治疗肺胀久虚的下元虚损有奇效[15]；有研究表明，熟地可广泛用于气虚、阳虚诸证[16]；且熟地与黄芪、党参相配，寓意“阴中求阳，气血双补”之功。五味子酸温，入肺心肾经，上敛肺气止咳喘、下滋肾水固元阳，善疗久咳久喘耗散肺气之病变，故以小剂量五味子敛肺资肾。茯苓甘平，归心肺脾肾经；“诸湿肿满，皆属于脾”；脾气虚弱，运化失常，酿生痰湿，上贮于肺，致咳喘加重，故培土生金、健脾祛痰为慢阻肺患者的常用治法[17]；然已虚久病之人不宜用涤痰破气之品，以免犯虚虚实实之禁忌而浩劫正气；茯苓甘淡，健脾益气、渗湿利水、宁心安神，其补而不滞、利而不峻，佐诸补虚药强扶正固本之力，达利湿运脾而绝生痰之源，妙在引邪从小便而出，避免补药滋腻碍中；旨在补中有泻，寓泻于补。甘草益气补肺、调和诸药。药物组合频次前5位的药对为黄芪-熟地黄、黄芪-甘草、黄芪-茯苓、黄芪-五味子、黄芪-党参。结合使用频次前6味中药恰似补肺汤的组方框架，共奏培本固元、纳气平喘之功，阻止肺胀病情进展；其中“黄芪-熟地黄”药对排在首位，体现了金水“阴阳互补、气血两生”的治法。

3.2 药物功效分析 聚类分析显示药物功效分类主要为补虚药，其次为化痰止咳平喘药、利水渗湿药及活血化瘀药等。肺朝百脉，助心行血。肺气亏虚，助心行血功能不足，日久致血行瘀滞；同时肺气虚致宣降不及、水道不畅、津液输布障碍，水湿内停，湿聚成饮，饮凝为痰，蕴阻于肺。故复方以补肺温肾治其本，化痰祛瘀治其标，符合了COPD以“虚、痰、瘀”相夹的病理特点。

3.3 药物四气五味分析 由药物四气、五味图结果显示，肺肾气虚型COPD患者以温性药居首，与“病痰饮者，当以温药和之”的治则不谋而合；同时纵观整体用药相对平和，无大热大寒之品，也无破气逐瘀之峻药，更适宜老年COPD患者的本虚体质。其五味以甘苦为主、其次为辛：甘能补能和能缓，归肺脾肾经，入上焦补肺固表、走中焦健脾和胃、达下焦温肾填精；苦能泄能燥，降肺气止咳平喘、燥湿化痰以祛邪；辛能散能行，走上焦宣发肺气，入血分行气活血。佐少量酸味之品，宣降相宜、散收有度，活血化瘀、顺畅气机。

3.4 药物归经分析 药物归经图提示归肺肾经频次最高，脾经位列第3。肺胀病位首先在肺，肺虚外邪反复侵袭，使肺气胀满不能敛降，出现咳逆喘满、动则加重；即“诸气膹郁，皆属于肺”。肺为金、肾属水，肺金肃降，使水谷之精微下达于肾，以滋肾水、填肾精、强肾气；同时肾阳的蒸腾气化经三焦至肺，润肺金、补肺气、固卫阳；且手太阴肺经与足少阴肾经经络相通，在古代医著有相关的论述：《灵枢·经脉》“肾足少阴之脉……其直者，从肾上贯肝膈，入肺中”；《素问·病能论篇》“少阴脉贯肾络肺”。若肺虚日久，输布失常，金不生水，水谷精微不能下滋肾；反之日久肾虚，纳藏失职，气浮于上，致肺气上逆；同时气化失司不能蒸腾津液润肺，进而加重肺失宣降[18]。肺肾两虚，痰湿稽聚，困脾滞胃，中焦失运加重痰湿蕴肺。故临床上多以归肺、肾、脾经药物治疗肺肾气虚证型COPD。

3.5 药物关联分析 中药配伍关联分析表明，常用药对前5味依次为陈皮-黄芪、党参-黄芪、白术-黄芪、山茱萸-熟地黄、五味子-黄芪，表明临床中治疗肺肾气虚型COPD常用药对并非全为治肺之品，还有补肾健脾之药，正合五行“虚则补其母”的治则。临床研究显示，基于“金水相生”理论治疗COPD疗效颇佳[19]。脾胃为连接肺肾之枢纽，肺肾虚损常累及脾土；同样，如李东垣所说：“脾胃一虚，肺气先绝”，故肺胀患者也要重视调理脾胃[20]。

关联规则网络图提示肺肾气虚型COPD用补肺汤合麦味地黄丸为基本方加减化裁。补肺汤常用于治疗咳喘症[21]：脾为肺之母，党参、白术、黄芪母子同补；肾乃肺之子，子虚必盗母气，故用熟地黄、五味子敛肺填精补肾，佐以苏子降气化痰平喘；再合茯苓、陈皮醒脾行气利湿。麦味地黄丸为肺肾阴虚之良方，张茜等[22]研究证明选用麦味地黄丸治疗COPD，不仅能有效抑制炎症因子释放、减轻肺部损伤，还可抑制血管收缩、促进内皮细胞再生，改善肺部缺血缺氧状态。故肺肾气虚型COPD常以“补肺益肾、纳气平喘”以治其本，“化痰健脾、活血化瘀”而治其标。

3.6 新处方分析 通过熵聚类数据分析，得出8对核心药物、4组潜在新方，4组新方分别从痰瘀、气阴两虚及阳虚等方面论治，体现了以补肺益肾、纳气平喘为主，辅以祛痰化瘀的组方原则[23]。

新方1：白术、桂枝、淫羊藿、黄芪、巴戟天、蛤蚧。方中白术合黄芪寓玉屏散补肺气之意，正如《素问.生气通天论》“阳者，卫外而为固也”所言，卫气旺则肌表固，肺气盛则卫气强。反之，肺气不足则卫阳亏虚，可见畏寒自汗、易感冒、动则气短等临床表现。同时肺气虚肃降无权，气不达根，呼吸浅促，日久母病及子，肾气亏虚，气虚及阳致肾阳不足；而肾阳为机体诸阳之本，进而致卫阳更虚[24]。故常加入淫羊藿、巴戟天温补肾阳；佐桂枝既温肾阳益命门之火、又温肺气调营卫以固表。蛤蚧入肺肾经，补肺气、益肾精、助元阳，为纳气定喘之良药，故此方可用于肺肾气虚或阳虚证。

新方2：熟地黄、山茱萸、山药、麦冬、五味子、人参。肾为命门之府，藏元阴元阳，为阴中之阴；肺为华盖之脏，朝百脉，喜润恶燥，为阴中之阳。肺气虚而始咳，久则津伤致金不生水，肺肾阴虚使咳喘加重。故通过滋肾填精以达养肺阴、润肺燥，敛肺止咳[25]；故新方2重用熟地黄配山药、山茱萸，取六味地黄丸三补之意滋阴补肾。配以麦冬、五味子及人参，恰为生脉地黄汤，补肺养阴助升降、滋肾填精固摄纳，金水相生，气阴同补。

新方3：补骨脂、菟丝子、枸杞、紫苏子、牛膝。COPD病程漫长，肺气虚致肾阳虚，阳损及阴，日久肾精必亏[26]；且肺胀多为老年患者，久病正虚，反复感邪，使病情持续进展，预后较差。故新方3重用补骨脂温阳固精、纳气平喘，菟丝子平补阴阳、固精缩尿，枸杞益精补血；三者联用使肾精充盛、先天得养、正气已盛、抗病能力增强；配以苏子止咳平喘化痰、牛膝补肝肾活血利水。纵观全方阴阳双补、气血并调，以达标本兼治。

新方4：茯苓、党参、冬虫夏草、陈皮、核桃仁、当归。平旦为肺经经气升发之时，阴气仍重，“最虚之处便是容邪之地”，故肺肾气虚型COPD患者多见此时咯痰喘甚。肺肾两虚使肺不布津、肾不气化，水液代谢、血液运行障碍，痰瘀内阻。故新方4重用核桃仁、冬虫夏草补肺温肾、纳气平喘，茯苓、党参健脾利湿，绝生痰之源，四者联合以治本。治痰先治气，气顺痰自消，方中佐以陈皮行气燥湿以化痰；当归补血活血祛瘀又通腑；二者痰瘀同治以祛邪。

综上，文章借助中医传承计算平台分析中医药治疗肺肾气虚型COPD的用药规律，本虚标实为其基本病机：本虚以肺肾两虚为主，兼有脾虚；以痰湿、瘀血为其标实且贯穿疾病全过程。以补肺益肾、纳气平喘、健脾益气治其本，化痰祛瘀、行气利水治其标为特点的用药规律。在药物配伍中，常以归肺肾脾经，补益药、止咳平喘药为主，佐以活血、理气之品。本文得出的4组新方组方规律与肺肾气虚型COPD的基本病机相一致，期待本研究为COPD的中医药治疗提供理论指导和临床新思路。