脑功能评估与监测在体外膜肺氧合病人中的应用研究进展

金佳家，王金宁，潘向滢，李 佳，刘 玲

浙江大学医学院附属第一医院之江院区，浙江 310024

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是针对具有潜在可逆性心脏或呼吸衰竭等危重病人在采用传统疗法无效的情况下，对其提供呼吸和循环支持的一种治疗方式[1]。ECMO后脑损伤为最常见的并发症之一，由于地域医疗水平差异，发生率波动在8%～50%，是增加ECMO病人病死率的主要原因之一[2]。与静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO)相比，静脉-动脉体外膜肺氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)更容易出现神经系统并发症，VA-ECMO的神经系统并发症的发生率约为15%，而VV-ECMO为10%[3]。由于ECMO病人的转运存在较高的难度和风险，许多病人未进行针对性的影像学检查以及神经病学医生不常规参与ECMO治疗等原因，使得ECMO病人神经系统并发症的真实发病率往往被低估[4]。随着近几年ECMO技术应用的快速增长，为了改善ECMO病人的预后，越来越多学者关注ECMO相关脑损伤的发生机制和评估方法，现就该领域的研究进展进行综述。

1 ECMO引起脑损伤的类型及可能机制

ECMO相关脑损伤主要包含缺血性脑卒中、脑出血、癫痫、全脑缺血-缺血缺氧性脑病、脑死亡5种类型，其他常见并发症包括脑水肿以及神经心理学和精神学后遗症，例如创伤后应激障碍[5]。在体外心肺复苏（external cardiopulmonary resuscitation，ECPR）病人中，1/4的病人出现急性脑损伤，最常见的类型是缺氧缺血性脑损伤[6]。研究显示，VA-ECMO与VV-ECMO相关脑损伤的病理生理学存在差异。在VA-ECMO病人中，脑损伤可以反映ECMO前存在的低血压和低脑灌注压、缺氧、酸中毒、电解质紊乱和/或与肝功能衰竭相关的凝血功能障碍程度，上述改变介导大脑生理过程，导致大脑自动调节受损。此外，脑损伤还可以由ECMO植入时的再灌注损伤引起[7]。而在VV-ECMO中，颅内出血最常见，与高碳酸血症相关，其早期发生率高，显著增加病人病死率[8]。ECMO回路相关微血栓、凝血功能异常、动脉血流状态改变以及颈静脉和颈动脉血管插管等多种因素均可加剧脑血流的改变，从而加重损伤[9]。迄今为止，脑损伤的确切发病机制未完全明确，可能混合上述所有因素。因此，ECMO病人脑功能障碍的早期识别对指导临床治疗具有重要意义。

2 脑功能简易评分工具

目前，神经影像学和神经电生理技术发展迅速，但昏迷量表仍是ECMO昏迷病人最基本的评估工具，具有不可代替的临床价值。格拉斯哥昏迷指数评分（Glasgow Coma Scale，GCS）包括睁眼反应、语言反应和肢体运动3个项目，是最早应用于临床评估意识障碍病人意识障碍程度的量表。但在ECMO支持的早期阶段，大多数病人接受镇静甚至肌松药物治疗，而研究表明，这些治疗会对病人肢体运动和瞳孔变化产生影响，从而降低其对于28 d和90 d的不良结果预测的准确性[10]。2005年，美国重症医师Wijdicks等[11]针对GCS的缺陷设计研发新的意识障碍程度评估量表——全面无反应性量表（Full Outline of Unresponsiveness，FOUR），包括睁眼反应、运动反应、脑干反射、呼吸节律4个计分项目。研究显示，基于不同评估者的评估结果，采用FOUR量表的一致性显著优于GCS，对病人的预后判断具有更高的可靠性[12]。因此，机械通气的ECMO昏迷病人，FOUR的评估效果可能优于GCS。而对于心肺复苏后的昏迷ECMO病人脑功能预后评估可采取格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category,CPC）评分方法[13]。不同的评分工具有着不同的意义，也有各自的优缺点，见表1。

表1 不同脑功能简易评分工具介绍

3 脑功能监测工具

近年来，针对ECMO病人的脑功能监测工具主要包括局部脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rScO2）监测、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）监测、连续脑电监测(continous electroen cephalogram monitoring，CEEG)、镇静深度监测、脑损伤细胞学监测等。

3.1 rScO2rScO2是反映局部组织氧供应和消耗动态平衡的重要指标，数值上近似于静脉血氧饱和度，其对于重症病人临床救治策略的制定及预后评价具有重要作用[19]。健康志愿者的rScO2基线水平为70%±6%，正常范围为58%～82%[20]，而心血管术后病人的rScO2稍低，基线水平为65%±9%，正常范围为47%～83%[21]。研究表明，局部脑氧饱和度下降是医院病死率的独立危险因子，rScO2持续小于60%可能会降低病人的生存率，同时发现，rScO2波动越大，预后越差[22-23]。然而选择单侧还是双侧rScO2监测主要取决于ECMO模式及循环通路的置管方式。在VA-ECMO中，经皮穿刺或手术切开行股动脉灌注管置入时，可能由于逆行氧合血未达到或少量到达主动脉弓，最终导致病人上半身氧供不足和/或左右大脑供氧不一致[24]，一侧脑氧饱和度显著降低。通过近红外光谱技术(near infrared spectroscopy，NIRS)可以对ECMO病人进行快速、实时、准确的rScO2监测。2018年的一项前瞻性研究表明,在接受ECMO的病人中，急性脑损伤与近红外光谱仪（NIRS）监测记录的rScO2下降频率（rScO2下降＞25%的基线值或rScO2绝对值＜40%）、持续时间和下降速率有关，并且随着病人rScO2的下降，出现急性脑损伤的比例呈现增高趋势[25]。rScO2监测不仅可以评估脑组织缺氧状态的变化趋势和干预措施的效果，并且双侧或单侧（右侧或左侧）rScO2突然下降还可以提示脑血管事件的发生。NIRS主要缺点是穿透深度有限，对皮质脑沟和白质具有足够的敏感性，而对脑实质病变不易探及[26]。此外，由于人群及不同年龄阶段的异质性较大，目前rScO2的干预阈值尚未达成共识。或许在未来通过rScO2监测可以优化ECMO参数，制定辅助策略，从而提高脑血流灌注。

3.2 脑血流量监测 磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）是精确测定脑血流量的手段之一，但受设备限制，ECMO病人无法进行MRI检查[27]。此外，CT灌注成像扫描（CT perfusion imaging，CTPI）技术亦可无创性地监测脑灌注情况[28]，但其在临床应用中尤其是ECMO病人存在极大不便。经颅多普勒超声（transcranial Dopple，TCD）通过监测颅内动脉平均血流速度（mean flow velocities，MFVs）和血流连续性的改变，并对比动脉MFVs的基线趋势，可以推断颅内血管狭窄或痉挛的发生[29]。由于其具有无创、床边易获得性、无颅外干扰的直接动脉测量以及无任何辐射风险，是目前测定脑灌注常用的临床技术。尽管近期发现TCD可有效监测ECMO病人的血流动力学变化，但在VA-ECMO支持的成年病人中的应用鲜有文献报道[30]。2020年一项描述性研究显示，应用TCD监测ECMO病人脑血流的变化是可行的，并且具有可重复性，但TCD显示的血流动力学与病人临床结局的相关性仍需证实[31]。Salna等[32]研究显示，37例接受腋动脉或股动脉插管的VA-ECMO治疗心源性休克的病人，通过测量双侧大脑中动脉平均流速来间接监测ECMO病人脑血流量的工具是有效的，腋动脉插管似乎可提供更高的脑动脉流速。因此，未来也可以通过TCD指导ECMO流量调节，以实现生理性脑血流量监测。然而，TCD的两个主要局限性阻碍了其更为广泛的发展，首先，黑人、亚洲人和老年妇女普遍存在的10%～15%的声学窗口不足率，这可能与声学窗口周围骨骼的厚度和孔隙度以及超声波能量传输的衰减有关，使TCD的使用受限。其次，由于TCD高度依赖于操作者的技术水平[33]，因此，应对TCD操作人员做统一培训，以降低技术原因所带来的误差。

3.3 CEEG CEEG可以检测到常规脑电图极少捕捉到的阵发性异常节律[34]，有效反映脑部细微结构和功能的动态变化，故对重症脑损伤病人，尤其是非结构性脑损伤的诊断和监测发挥着重要作用[35]。文献报道，脑电波形变化慢且单一的病人明显较波形变化快而多变的病人预后更差[36]。床旁CEEG具有无创、方便、快捷的优势，对于病情危重且难以实施影像检查的病人来说尤为适用。研究表明，对VA-ECMO支持下新生儿或儿童实施脑电图监测，结果显示脑电图背景模式与生存率相关，其中中度慢波与预后良好相关，而突发抑制、严重减慢、无反应模式或脑电图癫痫发作与不良结局息息相关[37]，与Kaplan[38]在缺氧缺血性脑病中的研究结果一致。Sinnah等[39]在研究睡眠短暂性缺乏模式与接受VA-ECMO病人的关联结果研究中发现，脑电监测（EEG）上的严重背景异常（即不连续或非反应性背景）同CEEG上的睡眠缺失以及不良结局相关，但与病人个体或镇静剂量无关。短暂性睡眠缺乏脑电图反映了脑功能障碍的严重程度，有望成为新的预后指标。目前尚无关于CEEG监测下指导干预性治疗的研究。此外，一些特殊图形(如周期性放电)对于特定疾病有何意义尚不清楚。有研究表明CEEG在儿童出生后的24 h使用效果最佳，但对不同疾病类型的成人及ECMO病人CEEG的使用时机尚无统一定论[40]。重症监护病房推广CEEG所面临的困难主要包括专业技术人员不足、设备较昂贵、环境干扰多，且进行护理操作或翻身时易引起电阻的变化，从而导致监测结果出现误差。虽然多年来研究者设法利用人工智能技术辅助读图，但目前计算机仍无法完全替代人工。通过床边CEEG监测建立脑功能自动报警系统是未来的重要发展方向之一[41]。由于CEEG监测时长一般超过15 h，且脑电贴片需紧贴皮肤，而皮肤组织受压8 h后即可出现损伤[42]，因此，临床上需要预防性使用一些减压策略，以避免局部长期受压产生器械相关性皮肤损伤[43]。

3.4 镇静深度监测 ECMO病人治疗期间常常会使用镇痛镇静药物，临床可应用的镇静深度评分有很多，如Ramsay评分、Richmond躁动镇静评分（RASS）、焦虑自评量表评分（SAS）、警觉-镇静观察评分（OAA/S）、运动活力评分（MAAS）等，其中RASS评分最常用，该评分标准共10级，临床上通常认为-5～-4分为深镇静水平，但对于更深层次的镇静水平及清醒ECMO病人，RASS评分的精准度不足。脑电双频指数监测（bispectral index monitoring，BIS）是脑电图经过计算机分析，将其中的谐波、位相、频率以及功率等相关指标进行总和，数字化处理复杂的脑电信号，将其向无量纲的数字进行转化而得出的指标[44]。BIS分值范围为0～100分，分值与病人的清醒程度呈正比：分值≥85分提示病人处于完全清醒状态，60～84分提示催眠、镇静状态，40～59分提示全身麻醉的状态，≤39分则提示大脑皮层为高度抑制状态，分值为0分时则表明病人已脑死亡[45]。Wang等[46]研究发现，与同RASS镇静评分相比，BIS监测判断病人镇静深度更为可靠，以BIS监测为指导能最大限度地优化镇静药物用量。同样地，Grasselli等[47]在研究挥发性镇静剂对ECMO病人的作用效果时，显示BIS对镇静深度的监测结果更加真实可靠，可有效辅助重症监护室护士加强对ECMO病人镇静目标的控制。在BIS监测下，将指数值控制在40～60分范围内，能保障病人在全身麻醉下的最佳催眠效果，并对病人的苏醒过程有所改善[48]，因此，可将BIS监测应用于ECMO病人的唤醒，以对临床唤醒时机的把控起辅助作用。有研究显示，入院时BIS≥60分的颅脑损伤病人，其病死率及预后不良均显著低于入院时BIS＜60分的病人，提示BIS可作为颅脑损伤病人预后的评判标准[49]。但BIS无法对自然睡眠及药物诱导睡眠进行区分，在自然睡眠状态下，睡眠深度越深时BIS越低，故临床极易对此类病人做出错误的判断[50]。

3.5 脑损伤细胞学监测 血浆脑损伤生物标志物是一种新兴的脑功能监测工具，可帮助预测ECMO病人的预后。ECMO支持中血浆脑损伤生物标志物浓度升高与不良结局呈正相关，此外，某些生物标志物与神经影像学异常有相关性[51]。结合多种脑特异性蛋白质的结果可提高检测损伤的灵敏度和特异度。S100B、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE) 、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrilary acidic protein，GFAP)被证明与ECMO病人的脑并发症发生率和病死率相关[52]。S100B是一种主要在星形胶质细胞中表达的钙结合蛋白，通过调节第二信使钙信号，参与细胞的分化和运动。脑损伤可触发神经炎症，导致星形胶质细胞活化，增加S100B的产生，并将其移位到细胞外基质，介导中枢神经系统的细胞损伤和变性[53]。Nguyen等[54]研究发现，在发生脑损伤的3例ECMO病人中，在治疗5 d时S100B蛋白含量高于未发生脑损伤的12例病人(P=0.033)。NSE是一种参与轴突转运的胞质蛋白，主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，其表达水平根据细胞内的能量需求而波动，被认为是神经元损伤的生物标志物[55]。Floerchinger等[56]回顾分析了NSE含量与ECMO脑损伤的关系，以100 μg/L为截点，将病人分为NSE高含量组和NSE中等含量组，结果发现，与NSE中等含量组相比，高含量组的病人年龄更大，且严重神经并发症的发生率和病死率更高。GFAP是星形胶质细胞骨架中包含的一种单体中间丝蛋白，目前发现其主要表达于中枢神经系统，可成为预测星形胶质细胞损伤的独立生物标志物[57]。Bembea等[58]回顾性分析了22例ECMO治疗病人的临床资料，并分别测量插管6 h、12 h和24 h后GFAP的含量，结果表明发生脑损伤的病人中GFAP中位含量较高。由于此项研究中，22例病人中仅有2例出现脑损伤，因此，GFAP的含量与ECMO插管时间的相关性并未体现。并且在该研究中，GFAP含量升高时未及时进行神经系统评估与脑成像检查，故仍需进一步研究将标准化成像和神经系统检查与样本采集相协调，以更精确地确定GFAP含量升高与脑损伤之间的时间关系。Bembea等[9]针对6种脑损伤相关生物标志物进行综合研究，包括胶质纤维酸性蛋白、单核细胞趋化蛋白1/趋化因子（CC基序）配体2、NSE、S100B、细胞间黏附分子-5和脑源性神经营养因子，进而提高预测神经系统功能转归的灵敏度和特异度。生物标记物的弊端在于其易受干扰，特异度有限，代谢途径尚未明确，机体的其他严重疾病状态也会影响其血液浓度。ECMO病人联合血液净化治疗是否会影响其浓度也仍需深入研究。迄今为止，尚无关于生物标记物监测最佳时机及脑损伤的临界值定论，多数生物标记物的研究为回顾性研究，样本量偏小，亟需高质量的随机对照试验和前瞻性队列研究进一步证实。

4 小结及展望

ECMO的治疗目标是向包括大脑在内的器官提供足够的血流和氧气输送，尽管存在脑灌注过多或不足的风险，但其治疗方案是基于系统性评估，而非大脑特定的指标，但ECMO病人的神经系统面临多种损伤的挑战，因此，早期识别严重脑功能障碍对临床治疗具有重要意义。目前，国际上关于ECMO病人神经功能方面的研究逐渐从大中心趋于全球化，我国的ECMO支持技术也逐步在基层医院开展，迫切需要多元化、低风险和低成本的床边监测手段。近红外光谱、经颅多普勒超声、连续脑电监测、脑电双频指数监测及生物标志物监测等技术各有其优缺点，监测时长及再监测启动时机也无明确规定。因此，亟需深入研究ECMO病人脑功能监测的临床应用，并建立程序化的神经系统功能评估和监测方案，争取达到ECMO相关脑功能异常的早识别和早治疗目标，以期改善病人的临床预后。