从脾胃论治呼吸系统疾病研究进展:基于中医药调节肠道菌群

周怡菲,刘 锐,黄健华,刘 丽,陈 波

(1.广西中医药大学 研究生院,广西 南宁 530000;2.广西中医药大学附属瑞康医院 呼吸与危重症医学科,广西 南宁 530000)

肠道菌群是寄居于人体肠道的微生物菌群,肠道菌群不仅可以保持机体微生态平衡,还具有抗炎、免疫调节、调节能量代谢等功能,对人体有着非常重要的作用,而肠道细菌是近年来研究的热点,人体的肠道含有100万亿个微生物,其中细菌种类繁多[1],根据肠道细菌对人体的作用不同可将其分为3类:①共生菌,如双歧杆菌、乳酸杆菌、消化球菌;②条件致病菌,如肠杆菌、肠球菌;③病原菌,如金黄色葡萄球菌、变形杆菌。人体各个脏器与肠道菌群在生理病理上息息相关,肠道菌群的正常与否,直接关系到人体的健康,同理,疾病的发生同样会导致肠道菌群的紊乱。研究发现,无菌小鼠由于缺乏正常的肠道菌群,其免疫功能低下,更容易患病[2-3]。有文献报道肠道菌群参与了肺部疾病的发生过程,如肺炎、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等[4-6]。了解肠道菌群与呼吸系统疾病的相关性,可以为临床治疗肺部疾病提供更多思路。《黄帝内经》里记载了“肺合大肠”“肺病治肠”理论,祖国医学认为,肺属脏、肠属腑,二者功能相关,可相互影响、相互作用。根据这一理论,可概括出三种治法:脏病治腑、腑病治脏、脏腑并治,而脾胃论治则是以上治法的具体体现之一,脾胃论治包括肺脾同治法和肺肠同治法,为肺病及肠或肠病及肺的治疗提供了思路,中药复方如参苓白术散、升降散、宣白承气汤均是从脾胃论治呼吸系统疾病的代表方,临床上用于治疗肺病合并胃肠功能障碍,特别是肠道菌群紊乱的疾病疗效显著。基于此,本研究将探讨上述3方通过调节肠道治疗肺部疾病的作用机制。

1 参苓白术散、升降散、宣白承气汤与肠道菌群的关系

1.1 参苓白术散

参苓白术散是以益气健脾、渗湿止泻为主要功用的方剂,方中人参补脾胃之气,茯苓、白术、扁豆、薏苡仁健脾利湿以止泻,山药平补脾肺二脏,莲子肉健脾涩肠止泻,砂仁芳香行气兼化湿止泻,桔梗宣利肺气、开提肺气,且作为“舟楫之剂”可载药上行达肺脏,以通调水道,炙甘草、大枣调和诸药,全方共奏补脾保肺之效,体现了“培土生金”治法,培土生金法是通过调补脾胃(土)的功能以恢复肺脏(金)功能,达到 脾(胃)肺同治目的。参苓白术散作为“培土生金法”“肺脾同治”的典型代表方,用于治疗肺部慢性、虚耗性疾病疗效肯定,且无严重不良反应。参苓白术散中的白术具有补气健脾、燥湿利水等功效,可用于治疗脾虚泄泻证。刘丽莎等[7]通过实验研究证实,白术浸提液促进益生菌生长效果显著,其提取物白术多糖对益生菌有促生长作用,与浓度呈正相关。宋克玉等[8]发现茯苓具有提高肠道益生菌,如双歧杆菌数量的作用,且大剂量的茯苓作用更加明显。刘露等[9]发现山药低聚糖对青春双歧杆菌和动物双歧杆菌的体外增殖有显著促进作用,而且能使这些益生菌提前迎来最高生长期。闫瑶等[10]通过砂仁对小鼠肠道菌群失调进行干预,观察经干预后小鼠肠道菌群指纹图谱的变化,结果发现小鼠肠道菌群的紊乱与抗生素的使用有关,而砂仁对紊乱的肠道菌群有显著的促恢复作用。王敬等[11]研究发现甘草总皂苷能显著提高肠道益生菌的水平。

中药不仅对益生菌有良好的促进作用,而且对致病菌有明显的抑制作用,董开忠等[12]通过实验发现,使用参苓白术散对肠道菌群失调模型鼠进行治疗后,肠道益生菌和致病菌的数量发生了变化,前者显著升高,后者则表现为数目下降,从而起到调节肠道菌群的作用,构建了健康的肠道微生物结构。唐建阳等[13]研究发现砂仁既可抑制致病菌的生长又具有突出的抗氧化作用,尤其对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等表现出强大的抑制作用。

由此可见,参苓白术散作为“培土生金”代表方在益肺气的同时,还能调节肠道菌群,充分体现了中医学“肺脾同治”的治法,这对我们临床治疗也有一定启发,目前抗生素使用引起的胃肠道不良反应屡见不鲜,例如伪膜性结肠炎、腹泻等,令患者苦不堪言,参苓白术散具有健脾止泻功效,为减少胃肠反应的发生,临床中针对使用抗生素后出现的腹泻且中医辨证为脾虚泄泻的患者,可加用参苓白术散调节肠道菌群,以达健脾止泻之效。

1.2 升降散

升降散由白僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄共4味药物组成,僵蚕归肝、肺经,能祛风止痛、化痰散结,蝉蜕甘寒,长于疏散肺经风热,利咽开音,僵蚕、蝉蜕其性上趋入肺,均可散肺中之郁,可谓“升清阳”;姜黄味辛、苦,辛散苦泄,入肝、脾二经,善通经活络,大黄归大肠、脾胃经,苦寒性趋下,可攻下导滞,荡涤肠胃,善治实热积滞便秘,此为“降浊阴”,全方共奏疏风清热、升清降浊之效,体现了肺肠同治法的功效。通过动物实验发现,升降散能调整肠道菌群结构,具体表现为模型鼠的肠道益生菌数量增加,而致病菌数量下降[14],该药临床可用于肺部疾病合并腹胀、便秘等证属实热便秘患者的治疗。

但目前升降散能调整肠道菌群的相关研究仅停留在动物实验的初级阶段,缺乏人体试验的可靠数据,希望未来的研究能有所突破,为临床升降散的广泛应用提供参考依据。

1.3 宣白承气汤

宣白承气汤出自《温病条辨》,具有清热攻下、宣降肺气之效,由生石膏、生大黄、瓜蒌皮、杏仁粉组成,生石膏辛、甘、苦、大寒,入肺、胃经,清气分热邪,对热邪雍肺所致咳喘者尤为适用,大黄苦寒沉降,泻肠腑热结积滞,瓜蒌皮宽胸散结,杏仁降肺气、止咳平喘兼润肠通便,使肺降腑通,邪有出路,疾病自愈,此肺肠同治法之妙用,临床可用于治疗肺系热证兼见大便秘结的病症。方中大黄作为通肠泻热的代表药,对肠道菌群有一定影响。聂银利等[15]通过对正常大鼠灌予不同剂量大黄,发现大黄可影响肠道菌群,其对肠道菌群的影响可因用药剂量、用药时间及肠段不同而有所变化。

临床上大黄常用于灌肠,通过实验研究发现,大黄对肠道菌群的影响因肠段的不同而不同,聂银利等[15]的实验并未比较灌胃及灌肠疗法的效果,考虑到临床上便秘严重的患者合并肠梗阻的机率极大,而肠梗阻患者需禁食,这使得口服大黄汤剂的应用受到了限制。因此本研究还比较了大黄不同给药途径对肠道菌群的影响,为大黄调节肠道菌群治疗便秘的临床研究提供了更多选择。以下将重点探讨中医药调节肠道菌群从而治疗肺部疾病的作用机制。

2 脾胃论治法治疗肺部疾病的作用机制

2.1 通过减轻炎症反应治疗肺炎及哮喘

肺炎是由病原微生物引起的肺部炎症性疾病,发展为重症肺炎时可危及生命。肺炎的发病可能与Th17细胞释放炎症因子累及肠道有关,该过程会使肠道黏膜受损;肿瘤坏死因子ɑ(TNF-α)在介导炎症反应的同时也直接损害脏器组织[16]。呼吸道和消化道上皮组织在胚胎学同源,均来源于原肠胚的内胚层[17],有文献报道,在小鼠的胃肠道可以找到存在于呼吸道的相同物质,其中也包括微生物[18]。这表明呼吸道与胃肠道在生理病理上息息相关。MJOSBERG J 等[19]曾在《Science》上发表肠道与肺部免疫相关性的文章,提示肠道中的2型天然淋巴细胞参与了肺部的炎症反应,这提示肠道菌群也会移行至肺部从而引发肺部疾病,但肠道细菌迁移至肺部的诱因以及迁移过程中所需要的条件尚不完全明确,肠道菌群的数量与迁移是否存在相关性仍需深入研究。陈曦等[20]研究发现,重症肺炎患儿具有肠道菌群紊乱的特点,测定其粪便可以观察到益生菌水平下降而致病菌水平呈现增多趋势,研究还发现紊乱的肠道菌群会导致病情恶化,这是因为患儿的炎症反应及应激反应深受失调肠道菌群的影响。可见,肠道和呼吸道微生物群的紊乱情况与肺炎的易感性联系密切。

有学者通过建立肺炎链球菌肺炎小鼠模型,分别予低剂量、中剂量、高剂量参苓白术散进行干预治疗,发现经参苓白术散治疗后,表现为肠道菌群多样性降低的模型鼠其肠道微生物多样性呈现出增加的趋势,其中,高剂量参苓白术散组与正常组的肠道菌群结构无显著差异,该实验表明参苓白术散能有效改善肺炎小鼠的炎症和肺损伤,其作用机制与抑制模型鼠体内TNF-α等炎症介质的表达、增强IL-10的分泌、增加肠道微生物丰度有关,且高浓度(3.44g/kg)收效更佳[21]。徐镠粤[22]通过制备肠道菌群紊乱的流感小鼠模型,发现肠道菌群失调的模型鼠,其体内的流感病毒复制活跃,从而上调了TLR7/NF-κB信号通路因子的表达,降低了Th1/Th2和Th17/Treg细胞比例,最终加重了肺部感染,通过桂枝麻黄各半汤和参苓白术散的干预后,模型鼠的肠道菌群得到有效恢复,通过下调TLR7/NF-κB通路相关因子的表达,达到减轻肺部炎症的目的。抗生素可导致肠道菌群紊乱,而参苓白术散可调节肠道菌群,两者合用取长补短,因此在使用抗生素治疗肺炎的基础上联合参苓白术散治疗,效果更好。相关研究也证明了这点,滕晋等[23]研究发现,单纯应用美罗培南治疗老年重症肺炎患者,在治疗起效的同时也会提高肠道菌群失调发生率,而抗生素联用参苓白术散则表现出协同增效的作用,可有效减轻因使用抗生素而对肠道菌群产生的副作用,从而改善重症肺炎的感染情况,在此过程中抗感染和减轻副作用双管齐下。

综上可知,参苓白术散对受损的肠黏膜在表现出强大修复能力的同时也提高了机体免疫力、降低了炎性反应,这些都有利于疾病恢复,在临床上,对于一些以炎症、肠道菌群紊乱、肠黏膜受损为主要病理改变的疾病以及需长期使用抗生素治疗的呼吸系统疾病,在准确辨证的基础上可考虑应用参苓白术散进行治疗,以提高临床疗效。

2.2 通过调节免疫反应及减轻炎症反应防治支气管哮喘

支气管哮喘属于气道慢性炎症性、变态反应性疾病,其发病机制与气道免疫-炎症机制相关,由于存在气道高反应性,故容易受外界因素影响,如接触花粉、寒冷空气、特殊气味等均可引起哮喘发作,临床典型表现为喘息、气急,部分患者可伴有咳嗽、胸闷等症状,哮喘多于早年发病。研究发现,肠道菌群的改变可能引起机体免疫反应,其中以呼吸道变态反应为主,由此可见肠道菌群可在很大程度上影响呼吸系统变态反应性疾病的发生[24]。研究表明,与哮喘发病率相关的一个不容忽视的因素是肠道菌群,在婴幼儿时期就过多接触到抗生素的这部分人群易患哮喘等过敏性疾病[25],因为抗生素在对病原菌起抑菌或杀菌作用的同时,也会影响肠道益生菌,从而导致肠道菌群失调。

ZHANG Y等[26]通过观察哮喘儿童(70例)与健康儿童(25例)的肠道细菌总负荷,结果发现与健康儿童相比,哮喘儿童的肠道菌群和血清炎症指标的变化特点是:细菌总载重和有害菌显著增加,而益生菌则明显降低,且哮喘儿童外周血清中的CRP、TNF-α和IL-6水平也明显升高。另有文献研究表明,哮喘发病机制与免疫有关,CD4+CD25+Treg分泌的IL-10、TGF-β可抑制炎症,减轻气道高反应性[27]。这表明哮喘患者的炎症水平与肠道菌群存在一定关系,因此调节肠道菌群、降低炎症水平、调节免疫等对防治哮喘有一定作用。

还有研究表明,经加味升降散治疗后,一方面肠道菌群紊乱合并哮喘模型鼠失调的肠道菌群有所恢复;另一方面模型鼠的肠黏膜及肺部黏膜的免疫功能均得以恢复,从而发挥防治哮喘的作用,表明加味升降散防治哮喘的作用与调节免疫有关[28-29]。付雯等[30]通过复制肠道菌群紊乱合并哮喘大鼠模型,然后分别给予加味升降散(肺肠同治)、桂枝加厚朴杏子汤(治肺)和增液承气汤(治肠)对模型大鼠进行治疗,结果发现,加味升降散(肺肠同治)治疗肠道菌群紊乱合并哮喘大鼠的效果最佳,其主要表现是优势肠道菌群和肺功能有较明显恢复。参苓白术散通过调节肠道菌群控制哮喘发作,有研究给予参苓白术散治疗肠道菌群紊乱的哮喘小鼠,结果发现,该治疗一方面可以增加哮喘小鼠肠道菌的多样性;另一方面,哮喘小鼠的炎症评分也有相应变化,具体表现为气道及气道周围炎症评分、肺泡炎症评分、炎细胞浸润支气管上皮细胞评分、肺泡间隔增厚评分均低于模型对照组[31],该研究表明参苓白术散改善哮喘气道炎症的作用可能与调节哮喘小鼠的肠道菌群有关,但其调节过程中涉及的信号通路或是抑制哪些相关炎症因子,从而发挥抗炎作用的机制尚不完全明确,仍有待于进一步探索与研究。

中医将小儿的生理特点概括为脏腑娇嫩、形气未充,可表现为“肺、脾常不足”。小儿各个系统包括呼吸系统、消化系统、免疫系统等发育不完善,更容易患肺系、消化系统及免疫系统疾病。参苓白术散作为“培土生金”“肺肠合治”的代表方可补益肺脾、肺肠同调,结合“肺与大肠相表里”的中医理论,针对小儿的生理病理特点,肺肠同治法可成为防治小儿呼吸道疾病的重要治法。

2.3 减少毒素吸收防治ARDS

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是肺组织发生了弥漫性的急性损伤,导致了严重的缺氧性呼吸衰竭。该类患者的肠道微生物可能会更容易通过肠壁移位进入肺[32],加重病情,其中肠杆菌科与ARDS的发生发展尤为关系密切[33],因此肠道菌群的紊乱对于ARDS的发病起着举足轻重的作用。

研究发现,作为宣白承气汤组成药物之一的大黄提取物有助于小鼠产生抗菌肽,抗菌肽对于调节肠道微生物系统大有益处,可维持肠道稳态。宣白承气汤可减少机体吸收内毒素,改善机体炎症反应及肺功能,从而有效减缓ARDS病理进程[34-35]。临床上治疗ARDS时要充分考虑到肠道菌群紊乱对疾病的影响,针对胃肠功能紊乱的患者应及时进行干预,但ARDS属于急危重症,大多数患者存在进食困难或是连接呼吸机,故在一定程度上限制了中药的口服,针对此类危重患者,可采取中医外治法,以改善患者二氧化碳分压及肺顺应性[36]。

ARDS患者存在肠道菌群紊乱情况,临床治疗中除重点关注肺部情况外,胃肠道问题亦不容忽视,故治疗中可加入调节肠道菌群的中药,以期保持肠道微生物的平衡,减少细菌毒素移位至肺部加重肺部病情。针对禁食或进食困难的患者,可考虑灌肠法、中药穴位贴敷、中药烫熨治疗等,通过减少胃肠道负担,对病情恢复大有裨益。

3 结语

基于参苓白术散、宣白承气汤、升降散的现代研究,可知这些方药不仅具有保持机体微生态平衡的作用,还可以通过调节肠道菌群以发挥抗炎、调节免疫、减少内毒素吸收等作用。“肺-肠”轴理论的提出,使更多临床工作者认识到呼吸道疾病与肠道菌群的相关性,在准确辨证的基础上,临床上采用“肺肠同治法”“肺脾同治法”往往能取得满意疗效,且其严重不良反应未见报道,值得临床进一步推广运用。希望未来的研究能阐明肠道菌群与呼吸系统疾病的具体联系,可以通过检测肠道菌群来预测哪类人群对哪些呼吸系统疾病易感,针对这部分易感人群可尽早进行干预,如提前给予具有调理肠道菌群作用的中药或者通过调整饮食结构、改变生活方式等维持肠道菌群的平衡,降低发病率。不少肺部疾病与感染有关,需要使用抗生素治疗,故而抗生素耐药会成为普遍现象,且抗生素的使用可能导致肠道菌群紊乱,可引发多种疾病甚至加重病情,在临床上处理起来十分棘手,应用中医中药等方式来调节肠道菌群,不失为一种有效的治疗方式。可在炎症初期,炎症水平较低的阶段采用具有调节肠道菌群的中药进行早期干预,以减缓病程进展,减轻病情,进而减少抗生素的使用,从而避免因使用抗生素产生的不良反应,至于炎症水平与肠道菌群的紊乱程度是否存在对应关系还需进一步探究。