NLR与急性脑梗死并发症及预后关系的研究进展*

李雪梅 综述，杨 琴 审校

1.重庆市巴南区第二人民医院神经内科，重庆 400054；2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016

急性脑梗死是神经系统常见疾病之一，有高发病率、高致残率和高病死率的特点。急性脑梗死发生后，大脑血流突然中断，进而引起机体多种神经功能障碍。多种机制参与脑梗死后神经系统的损伤，如炎性反应、氧化应激损伤、线粒体功能障碍等。脑缺血的所有阶段，尤其是急性期，均与炎性反应有关，且炎性反应是脑卒中患者继发性脑损伤的标志。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)为炎性反应的生物标志物，可被用于评估脑梗死的炎性反应情况及患者预后。在此，笔者就NLR与急性脑梗死患者神经功能损伤程度、并发症和预后的关系及可能机制作一综述。

1 NLR与急性脑梗死患者神经功能缺损程度的关系

免疫反应参与了急性脑梗死后神经功能损伤，NLR可能为急性脑梗死后免疫失调程度的标志。因此，NLR与急性脑梗死患者神经功能缺损程度密切相关。有研究者对280例急性脑梗死患者的研究显示，入院时的NLR与患者脑卒中严重程度呈正相关[1]。还有研究发现，短暂性脑缺血发作患者的NLR水平明显低于急性缺血性脑卒中和急性出血性脑卒中患者(P<0.001)[2]。WITOSKA等[3]对58例采用不同方法治疗的急性脑梗死患者的研究也显示，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)得分较高的患者NLR较高，溶栓治疗后病情加重需再次溶栓治疗的患者NLR明显高于其他治疗组，NLR高的急性脑梗死患者可能会有更严重的神经功能缺损。因此，有研究者提出NLR是高NIHSS评分的独立预测指标(P=0.002)[4]。在进一步对NLR与脑梗死亚型关系的研究中，研究者发现NLR与前循环脑梗死严重程度的关系更加密切，前循环脑梗死患者NIHSS评分越高，梗死体积越大，NLR就越高，预后也越差；而在后循环梗死中却无此相关性[5]。但是在以眩晕为主要症状的疾病诊断中，研究者发现伴有眩晕的急性脑梗死患者NLR明显高于非脑梗死性眩晕患者[6]，NLR可间接反映神经功能缺损程度，并可为疾病严重程度的判断提供依据。因此，有研究者提出NLR是急性缺血性脑卒中后神经功能缺损严重程度的独立预测指标。

2 NLR与急性脑梗死并发症的关系

NLR不仅能够评估急性脑梗死患者的神经功能缺损程度，还与脑梗死后相关并发症的发生、发展密切相关。

2.1出血转化(HT) HT是急性脑梗死的一种严重并发症，影响患者预后。白细胞是目前已知的脑梗死后再灌注出现症状性颅内出血(sICH)的潜在危险因素。有研究者对包括7项研究、3 726例急性脑梗死患者的荟萃分析显示，不论患者的原发国家/地区和采样时间，NLR与HT独立相关[7]。ZHANG等[8]的研究也显示，NLR越高，急性脑梗死患发生sICH的风险也越高，3个月时的神经功能预后越差。在进一步的卒中亚型研究中发现，NLR与心源性栓塞后HT的发生显著相关，而与其他类型脑梗死后HT的发生无关[9]。而另一项研究则显示，高NLR与大动脉粥样硬化型脑梗死后HT风险的增加有关[10]。虽然目前的研究对NLR与脑梗死不同亚型后HT的关系结论不一，但对于NLR水平较高的急性脑梗死患者，均应谨慎采取可能增加出血风险的治疗措施。

NLR不仅能预测急性脑梗死后自发性出血，还能预测静脉溶栓治疗后的颅内出血。有研究者在对142例重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓治疗的急性脑梗死患者的研究中发现，溶栓后出现sICH的患者NLR在溶栓前及24 h后均高于无出血患者[11]。进一步的研究显示,溶栓后的NLR较溶栓前的NLR增高大于75%能够预测溶栓后脑出血的发生[12]。因此，NLR的高低及动态变化程度可能为早期溶栓患者的筛选及溶栓后出血风险的评估提供另一参考。

NLR对急性脑梗死患者血管内治疗(EVT)后的颅内出血同样具有预测作用。一项研究显示,机械血栓切除术后发生sICH的急性脑梗死患者NLR较高[13]。另一项研究则提出，NLR是急性脑梗死患者EVT后发生sICH的独立预测因子，且能预测患者3个月后的神经功能[14]。因而，NLR可能成为急性脑梗死患者EVT后颅内出血及功能预后的重要评价指标。

2.2卒中后感染 卒中相关性肺炎(SAP)是急性脑梗死较常见的并发症之一，其发生率为7%～38%，且与脑梗死预后不良显著相关。有研究显示，急性脑梗死患者中继发重症肺炎者的NLR较高，且住院和出院后的临床结局均较差[15]。进一步的动物实验显示，所有卒中动物模型的外周循环血和肺中均发现NLR增加，且脑梗死程度越重，NLR增高越显著，卒中后感染的发生率越高[16]。其可能的原因是急性脑梗死引发了血源性抗炎反应，从而降低免疫系统的抗菌活性[17]。不仅如此，还有研究显示卒中后36 h NLR的动态升高能预测急性脑梗死患者并发肺部、尿路等部位感染，并增加与卒中后感染无关的3个月死亡风险[18]。因而，急性脑梗死患者NLR升高的程度及其动态变化情况有助于临床及时识别脑梗死后并发肺部等部位感染的高危患者，并为进一步的预防性抗菌药物的使用提供线索。

2.3谵妄 谵妄是一种急性大脑疾病，常见于急性脑梗死患者，其病理机制与神经炎症和氧化应激有关。一项对1 001例急性脑梗死患者的研究显示，早发性谵妄的发生率为17.2%。谵妄患者NLR显著高于非谵妄患者[19]。进一步研究显示，急性脑梗死后谵妄组患者的NLR较高，推测其可能的原因是因为谵妄组患者易发生肺部、心脏和肾脏并发症，并且该组患者3个月和1年的病死率升高[20]。因而，NLR可作为急性脑梗死患者早期谵妄发生的潜在标志物，帮助临床医生早期识别谵妄的发生并及时处理。

2.4卒中后抑郁(PSD) PSD是急性脑梗死患者最常见的精神并发症。NLR是与卒中和抑郁症均有关的炎症指标。研究者对299例急性脑梗死患者的追踪研究显示，26.1%患者在1个月时被诊断为PSD。PSD组患者入院时的NLR水平明显高于非PSD组和健康对照组，且NLR≥3.701与PSD的发展独立相关[21]。还有研究也显示，在急性脑梗死患者中，较高的NLR与卒中后6个月时抑郁有关[22]。因此，NLR可为急性脑梗死患者PSD的发生提供早期线索。

3 NLR与急性脑梗死预后的关系

NLR不仅与急性脑梗死患者神经功能缺损程度,并发症的发生、发展有关，还与患者神经功能恢复、病死率及复发率密切相关。

3.1NLR与急性脑梗死患者神经功能恢复的关系 急性脑梗死患者早期神经功能改善与良好的长期预后有关。NLR可预测急性脑梗死患者早期神经功能预后。一项对196例急性轻度脑卒中或短暂性脑缺血发作患者的研究发现，NLR与短期神经功能预后风险增加有关[23]。NLR同样可预测急性脑梗死患者溶栓治疗后的早期疗效。有研究者对240例rtPA溶栓治疗的急性脑梗死患者的研究显示，入院时白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR与溶栓治疗24 h后NIHSS评分的变化有关[24]。GONG等[25]的研究也提示，静脉溶栓后NLR水平升高可预测溶栓患者早期神经功能恶化。因而，NLR可用于急性脑梗死患者早期神经功能预后情况的预测，并有助于溶栓术后机械取栓患者的提前选择。

此外，NLR还可预测急性脑梗死患者后期神经功能恢复情况。研究发现，入院时NLR较高的患者出院时可能有严重的神经功能缺损，NLR越高，神经功能改善程度越低。还有研究发现急性脑梗死患者入院时的NLR与3个月的预后呈负相关[26]。研究者在溶栓治疗的脑梗死患者中也发现，rtPA溶栓治疗后，NLR明显升高，“溶栓抵抗”患者24 h的NLR明显高于对照者，且溶栓后的NLR是预测3个月时神经功能恢复的独立预测因子，而不是入院时的NLR[11]。在行机械血栓切除术的脑梗死患者中，研究者同样发现入院时及术后24 h的NLR可预测3个月时神经功能恢复情况[27]。因而，NLR可用于评估急性脑梗死患者临床短期预后。不仅如此，NLR对急性脑梗死患者长期预后同样具有预测作用。研究者在对急性脑梗死患者进行为期3年的研究发现，脑梗死后48～72 h的NLR是预测预后的最强指标，预后不良组的NLR明显高于预后良好组和对照组，且NLR≥4.58的患者出现不良结局的可能性是其他患者的5.58倍[28]。因此，NLR可作为临床容易获得的预测急性脑梗死预后的指标。

3.2NLR与急性脑梗死患者病死率及复发率的关系 NLR不仅能预测脑梗死后患者神经功能恢复情况，还能预测患者的病死率及复发率。在对151例首次发生急性脑梗死的患者的研究显示，入院时的NLR可能是急性脑梗死患者短期死亡(30 d内)的独立预测因子，且独立于梗死体积[29]。多变量分析研究也显示NLR是急性脑梗死患者3个月死亡的唯一独立预测因子[5]。因此，NLR可能成为急性脑梗死患者死亡风险的临床预测指标。

NLR不仅能预测急性脑梗死的预后，还能预测脑梗死的复发。脑梗死后5年内复发率约为30%。XUE等[1]对280例急性脑梗死患者长达1.13年的跟踪研究显示，入院时的NLR与缺血性脑卒中复发有关，危险比为1.499。因此，NLR无论是对急性脑梗死患者神经功能恢复情况，还是对患者的病死率和疾病复发率都具有预测作用。

4 NLR与急性脑梗死并发症和预后关系的可能机制

脑缺血性损伤发生后，神经元、神经胶质细胞和血管因素构成了“神经血管单元”，共同参与脑缺血性损伤及继发损伤的发生、发展[30]。由于血管阻塞导致脑组织缺血、缺氧，并在数小时内激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，产生多种细胞因子[如白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6等]和趋化因子(如细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子、单核细胞趋化蛋白1、小胶质细胞反应因子-1等)，诱导血液系统中的白细胞浸润。其中中性粒细胞是第1个侵入缺血脑组织的血源性免疫细胞。多种细胞因子及趋化因子诱导细胞黏附分子(CAM)形成。中性粒细胞在黏附分子的作用下发生构象改变，穿过血管内皮细胞，顺着趋化因子的浓度梯度迁移到脑缺血区域。大量中性粒细胞在内皮细胞上的黏附，不仅阻碍了脑微血管中红细胞流动，导致脑组织灌注不足；还产生了二十烷类、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等生物活性物质，导致血管收缩和血小板聚集，加重脑缺血。此外，中性粒细胞释放的活性氧(ROS)、蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)等促炎因子[31]不仅可以直接损伤神经细胞，还可损伤血脑屏障中的血管内皮细胞和基底膜，导致脑水肿、脑出血并进一步诱导包括T淋巴细胞在内的其他免疫细胞侵入。研究显示，中性粒细胞在缺血后30 min至数小时侵入脑组织，1～3 d达到峰值后逐渐下降[32]，而T淋巴细胞在第3天开始增加，3～7 d逐渐增多[33]。T淋巴细胞可促进血小板和白细胞与血管内皮的黏附，导致血栓炎症的发生；而T淋巴细胞与血小板的相互作用也具有止血功能，可防止严重缺血性脑卒中出现HT[30]。由此可见，中性粒细胞不仅参与了急性缺血性脑损伤，并在脑继发性损伤中发挥了关键作用。因此，NLR能够比较准确地反映缺血性脑损伤的严重程度，并预测脑卒中的预后及其并发症的发生。

5 小 结

综上所述，急性脑梗死严重影响患者的生存及生活质量，脑梗死后的神经保护一直是临床治疗难题。炎性反应参与急性脑梗死的发生、发展及转归，炎症标志物NLR与急性脑梗死患者的神经功能损伤情况、并发症的发生和发展及预后关系密切。因此，NLR作为临床易获得的炎症标志物不仅可能成为评估急性脑梗死患者病情严重程度、相关并发症及预后的简易指标，还可能成为急性脑梗死后神经保护的潜在治疗靶点。但NLR在急性脑梗死的发生、发展中的具体作用机制还需要更多、更深入的研究。