扩大慢性乙型肝炎治疗

庄 辉

北京大学基础医学院 病原生物学系暨感染病研究中心， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)是一个严重的公共卫生问题，全球80亿人口中，20亿人 (1/4) 曾感染HBV，其中2.9亿人为慢性HBV感染者，25%将发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC)，每年因HBV相关死亡约100万例[1](图1)。2016年第69届世界卫生大会上通过了《消除病毒性肝炎公共卫生危害》决议[2]。2022年第75届世界卫生大会通过了《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》决议[3]，对2016年消除病毒性肝炎的决议进行了修订。该2个决议均要求：到2030年CHB新发病下降90%，死亡下降65%。但据Polaris Observatory HBV Collaborators报告[4]，全球CHB诊断率和治疗率仅分别为12.7%和8%；我国分别为22%和17%，距离世界卫生组织(WHO) 提出的到2030年乙型肝炎诊断率和治疗率分别达到90%和80%还有很大差距。

图1 全球HBV感染和疾病负担 (引自参考文献[1])

全球CHB治疗率低，其原因之一是：目前各国CHB诊治指南 (以下简称《指南》) 推荐的治疗标准过严。韩国Sinn等[5]对3624例慢性HBV感染者进行多中心回顾性队列研究，中位随访时间为4.6年，累积发生HCC 161例 (4.4%)，其中不符合亚太、美国和欧洲肝病学会《指南》[6-8]治疗标准的分别占64.0%、46.0%和33.5%，说明这些患者应给予抗病毒治疗，以预防HCC的发生。一项系统综述[9]分析21个研究，包括 3881例CHB患者接受核苷 (酸) 类似物(NUC)治疗平均或中位数至少2年以上，另534例CHB患者未治疗，2组均随访46 (32～108) 个月，虽然治疗组的HCC发病率 (2.8%，109/3881) 显著低于未治疗组 (6.4%，34/534)(P=0.003)，但治疗组仍有HCC发生，提示这些患者应更早接受抗病毒治疗。一项欧洲研究[10]对10个中心2951例接受恩替卡韦 (entecavir, ETV) 或替诺福韦酯 (tenofovir, TDF) 治疗、基线无HCC的CHB成年白人患者队列进行随访， 并对前5年未发生HCC的1205例CHB患者继续随访5～10年 (中位数6.8年) ，发现前5年HCC发病率 (5.2%, 101/1951) 显著高于后5年 (1.4%，17/1205)，该研究也提示这些CHB患者应更早启动抗病毒治疗。HBeAg血清学转换的年龄越小，累积肝硬化和HCC发生率越低[11]。Yuen等[12]对298例HBsAg消失的CHB患者随访中位数108个月，发现在50岁前HBsAg消失者的HCC发生率(0/151)显著低于50岁后HBsAg消失者 (15.6%, 7/147) (P=0.004)，再次说明应对CHB患者更早启动抗病毒治疗。

目前扩大CHB抗病毒治疗策略主要有2种：(1) 简化现行《指南》的治疗标准，如对HBeAg阳性和阴性CHB启动治疗的血清ALT、HBV DNA和疾病严重度的阈值不绝对化；对不确定期患者主要按HBV DNA水平指导治疗；对所有肝硬化患者进行治疗，不考虑ALT和HBV DNA水平等[13](图2)；(2) 全治策略，即对所有HBV DNA阳性CHB患者进行抗病毒治疗[14](图3)。

图2 慢性HBV感染者治疗 (引自参考文献[13])

Wong等[14]对美国实验室数据库中有2次HBV检测结果的89 259例CHB进行分析，排除合并感染人免疫缺陷病毒 (HIV)和急性乙型肝炎患者后，其余54 942例为CHB，按美国、欧洲、亚太肝病学会《指南》和美国亚裔CHB管理专家共识[6-8,15]，符合治疗标准的CHB患者分别占6.7%、6.2%、5.8%和16.4%。尔后按以下4种简化的治疗标准分析，策略1： HBV DNA>20 000 IU/mL+ALT升高；策略2： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT升高；策略3： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT任意；策略4： HBV DNA可测到+ALT任意，符合策略1、2、3和4治疗标准的患者分别占10.3%、14.1%、27.8%和87.2% (图3)。策略4即全治策略可达到WHO提出的到2030年CHB治疗率80%的目标。Razavi-Shearer等[16]报告，筛查并治疗所有HBsAg阳性者具有良好的成本效益比。

图3 慢性HBV感染者4种治疗策略的治疗率 (引自参考文献[14])

韩国也有类似报告[17]，2020年韩国估计有CHB患者140.9万例，绝大多数于1995年前出生，按3种简化的治疗策略分析并与现行治疗策略比较。该3种种简化的治疗策略是，策略1：现行治疗策略但肝硬化无需考虑HBV DNA载量；策略2：策略1+无肝硬化CHB患者 ALT≥ULN治疗；策略3：策略2+ALT任意，HBV DNA≥2000 IU/mL治疗，假设所有治疗策略均按70%符合治疗标准的患者接受治疗。策略1可减少13 000例HCC，减少11 800例死亡；策略2可减少26 700例HCC, 减少23 300例死亡；策略3可减少43 300例HCC，减少37 000例死亡 (图4)。所有3种简化治疗策略均有较高的成本效益比，但策略3最佳。

图4 3种简化治疗策略比较 (引自参考文献[16])

2022年11月9日美国乙型肝炎基金会召开“扩大乙型肝炎治疗指南”报告会，该基金会医学部主任Gish医学博士提出“CHB全治策略”， 即对所有HBV DNA阳性者进行抗病毒治疗，其理由是：(1)全球每年因CHB相关肝病死亡80万例，即每分钟死亡2例，疾病负担重；(2)消除乙型肝炎目标并不比10年前更接近；(3)近10年来CHB诊治无明显改变，说明现有的CHB指南/指导的标准过严是治疗和消除乙型肝炎的障碍；(4)CHB患者报告的预后及其对生活质量的影响与HBV DNA水平有关；(5)存在乙型肝炎歧视；(6)发生HCC风险是从HBV DNA整合开始，ALT升高可增加HCC风险，早治疗可减少整合和降低整合子的活性；(7)HBV是经血液传播的病毒，病毒载量越低传染性越小，没有病毒就没有传播；(8)1/3 ALT低水平但高HBV复制的免疫耐受期患者有显著的肝纤维化；(9)1/4 CHB患者有代谢相关脂肪性肝病，可明显增加HCC的风险；(10)1/6 HBV患者因嗜酒有发生酒精性肝病风险，酒精性肝病可增加HCC和肝硬化风险；(11)年轻时，即在发展为免疫耐受或免疫耗竭前，对抗病毒治疗的应答最好；(12)治疗所有HBV DNA阳性者具有成本效益，并可节约成本。

扩大CHB治疗的前提是尽早发现HBV DNA阳性患者。据估计，目前我国一般人群的HBsAg流行率为6.1%，约有8600万HBsAg阳性者[18]，但仅22%被诊断，78%慢性HBV感染者尚未被发现。因此，应在一般人群中普遍开展一次性HBsAg筛查，提高诊断率和治疗率。美国报告[19-20]，对HBsAg流行率0.24%的一般人群普遍筛查具有成本效益并可获益，我国也有类似报道[21]。

2022年4月美国免疫实践咨询委员会建议，除对新生儿普遍接种乙型肝炎疫苗并对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童补种外，应对19～59岁成人普遍接种乙型肝炎疫苗。据估计，实施成人乙型肝炎疫苗免疫策略后，可减少急性HBV感染25%、暴发性肝炎21%～26%、慢性HBV感染25%、HCC 30%、肝病相关死亡27%[22]。因此，只有对新生儿和易感成人普遍接种乙型肝炎疫苗，对一般人群普遍筛查HBsAg并对所有HBV DNA阳性者进行抗病毒治疗，才能达到WHO提出的到2030年消除乙型肝炎的目标。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。