扫频源OCTA在糖尿病视网膜病变诊疗中应用的研究进展△

张金燕 霍倩倩 李秀云

糖尿病是威胁人类健康的系统性疾病,在眼部主要表现为糖尿病视网膜病变(DR),是导致患者视力损害和失明的主要原因之一[1]。临床上如何应用简单的检查方法评估DR的发生发展及预后判断是研究的焦点。近年来,扫频源光学相干断层扫描血管成像(SS-OCTA)作为第三代频域光学相干断层扫描(OCT)技术逐渐被应用于DR的诊断、治疗及随访[2]。本文就SS-OCTA在DR诊治及随访中的应用新进展进行综述。

1 SS-OCTA在检测DR患者视网膜特征方面的应用

SS-OCTA使用波长扫描激光光源和平衡探测型光电探测器来干涉光谱,利用SS-OCTA和En-Face OCT成像系统获得同一截面的多个断层成像,并从多个扫描中对血管中移动的红细胞进行成像,可清晰地显示DR患者视网膜、脉络膜各层的微循环情况,使视网膜、脉络膜血管形态可视化,因此,SS-OCTA逐渐被应用于观察DR的临床特征。目前,关于DR视网膜特征方面的研究主要包括视网膜微血管瘤(MAs)、黄斑中心凹无血管区(FAZ)、视网膜微循环及血管密度(VD)、视网膜毛细血管无灌注区(NPAs)、视网膜内微血管异常(IRMAs)和视网膜新生血管(NVs)等。

1.1 MAs

MAs是DR可靠的临床检测标志[3],由于DR患者高血糖代谢异常,毛细血管周细胞凋亡、内皮细胞增殖、基底膜增厚,毛细血管闭塞,其周围的毛细血管发生局限性扩张,从而形成MAs。MAs在荧光素眼底血管造影(FFA)中表现为均匀的高荧光点[4],在光学相干断层扫描血管成像(OCTA)中表现为局灶性扩张的囊状或梭形毛细血管,且浅层和深层血管丛中均发现MAs[5-6]。

为探究OCTA相对于FFA和吲哚菁绿血管造影(ICGA)在MAs检测方面的优劣,Peres等[7]观察了DR患者MAs的数量,OCTA将视网膜血管层分割成浅层毛细血管丛(SCP)和深层毛细血管丛(DCP),结果发现,相比FFA检查,OCTA显示DCP层的MAs明显多于SCP层,因此,OCTA通过分析DCP层可以更好地识别MAs。Stattin等[8]研究发现,ICGA和SS-OCTA检测DCP层的MAs计数无显著性差异,但SS-OCTA的DCP层对MAs的观察效果有一定优势。但也有研究发现,SS-OCTA对MAs的检出率低于FFA,因为FFA中明亮的高荧光点可以进行可视化,且随时间推移,一些渗漏的微动脉瘤会突出其外观,而OCTA分割图像不显示渗漏,且优先检测流量较高的微动脉瘤,对慢流量的微动脉瘤敏感性较低,这导致OCTA检测率偏低[5]。此外,DR患者的MAs结构复杂,而三维可视化SS-OCTA可以清晰显示其特征及血管起源[9]。

1.2 视网膜及黄斑区微循环

糖尿病患者的高血糖状态容易引起组织缺血缺氧,视网膜微循环发生改变,累及黄斑区微循环者则明显影响其视功能。OCTA能清楚地反映DR患者黄斑区的微循环变化,主要表现为浅层和深层毛细血管发生破坏、变形,甚至消失,FAZ面积增大等[10]。Santos等[11]应用SS-OCTA对105例无DR患者和不同程度视网膜病变的糖尿病患者进行观察发现,在无DR患者或DR病变的早期治疗研究(ETDRS)分级为20～35的2型糖尿病患者主要表现为黄斑区视网膜毛细血管闭合,黄斑中心凹旁视网膜循环(内环)明显改变,ETDRS分级为43～53的DR患者毛细血管闭合主要在视网膜及其周边部,因此,应用SS-OCTA检查视网膜微循环情况可以帮助确定糖尿病患者的非增生型DR(NPDR)的严重程度。

FAZ是黄斑中心凹的无血管区,被一个连续性毛细血管环包围,是产生精细视觉的重要区域[12]。健康眼的FAZ通常呈圆形或椭圆形,DR患者的FAZ区域往往因血管完整性丧失而呈不规则发展,较健康人明显增加,且FAZ面积随DR的加重而增加,FAZ区域的定量评估有可能成为DR患者黄斑缺血的一个潜在生物学指标,用于研究视网膜的血管变化[13]。Liu等[14]应用SS-OCTA分析发现,与健康对照组相比,DR患者FAZ面积显著增加,但对DR分级没有影响,而FAZ非圆周指数(FAZ-AI)随DR严重程度加重而增加,对应形成较差的视力,因此,FAZ-AI可量化黄斑中心凹末端毛细血管环的破坏,尽管FAZ面积和 FAZ-AI不是DR分期的理想生物学标志物,但在预测DR进展、糖尿病性黄斑水肿和视力方面可能具有重要意义。此外,SS-OCTA检测FAZ面积的可重复性较高[12,15],SS-OCTA的自动测量软件对检查者的依赖性较小,可能有助于观察各种视网膜疾病,尤其是血管性视网膜疾病的发病机制。

1.3 NPAs

随着DR进展,视网膜毛细血管壁的周细胞凋亡,内皮细胞增生,毛细血管扩张,血管对血流的阻力减少,扩张的毛细血管会优先供血,而相邻的毛细管则容易出现不灌注,称为无灌注区[3]。在SS-OCTA中,患者视网膜NPAs被定义为视网膜末端小静脉和末端小动脉以及近端大血管之间未显示出毛细血管床的区域[16]。

研究发现,NPAs的分布规律对DR的分期有重要意义[17-18]。Kim等[17]应用SS-OCTA检查分析了DR患者NPAs,结果发现,SS-OCTA检测到视网膜缺血的严重程度与DR的严重程度有关,尤其10 mm×10 mm区域测量的NPAs值敏感度最高,可能对DR的分期提供有益借鉴。Wang等[18]采用100°大小的超广域光学相干断层扫描血管成像(UWF-OCTA)分别计算≤10°、>10°～30°、>30°～50°和>50°～100°区域内的无灌注率(RNP)发现,>50°～100°区域内RNP平均值具有明显差异,且该区域测量到的RNP值明显高于其他区域,这提示RNP(>50°～100°)是DR分期的高敏感指标。以上研究证实DR严重程度与视网膜NPAs的面积相关,且OCTA扫描视野范围较大或图像周边区域的视网膜NPAs占比更高可能会对DR的病情评估有重要意义。

SS-OCTA检查还有助于观察患者视网膜NPAs与视网膜动脉或静脉的关系。有研究发现,NPAs更多与动脉相邻,且较小的NPAs倾向于邻近动脉,较大的NPAs倾向于临近静脉,这提示糖尿病微血管病变始于动脉侧附近,逐渐进展到静脉侧,而且SS-OCTA检查有助于进一步了解DR患者的无灌注情况[19]。研究发现, PDR患眼房水中血管内皮生长因子(VEGF)水平与NPAs和NVs面积呈正相关[20],这提示患者周边视网膜NPAs与PDR患眼VEGF的表达密切相关,NPAs有望成为预测新生血管性青光眼发生发展的生物学标志物。

SS-OCTA在检测NPAs方面具有较高的灵敏度和特异度,Sawada等[21]发现宽视野OCTA(WF-OCTA)检出NPAs的敏感度为98.0%,特异度为82.0%。Hirano等[22]研究发现,联合扩展视野影像学(EFI)技术的SS-OCTA检查检测NPAs敏感度和特异度分别为96.0%和100.0%。汪睿等[23]应用FFA和SS-OCTA检测PDR患者的NPAs,结果发现,SS-OCTA检测中DCP层测定的NPAs区域明显大于FFA所测面积,提示SS-OCTA检测 DCP层中NPAs的性能优于FFA。

1.4 IRMAs和NVs

IRMAs和NVs是由于视网膜缺血缺氧所致的增生性改变,是区分重度NPDR和PDR的特征性标志,正确识别IRMAs和NVs在临床诊断中十分重要,应用SS-OCTA可能有助于预测PDR的进展。

IRMAs是NVs形成的危险因素。有研究通过SS-OCTA检查PDR患者显示,有些病变在全视网膜激光光凝(PRP)治疗前表现为视网膜内血管迂曲,治疗后1周、1个月、3个月逐渐突破视网膜内界膜发展成视网膜前NVs,这提示DR患者的视网膜NVs可能是从IRMAs发展而来,应用SS-OCTA早期诊断可能有助于预测PDR的进展[24]。Memon等[25]应用SS-OCTA对DR患者的IRMAs和NVs特征进行观察发现,在56个不规则异常的血管病变中,有36个(64.3%)是IRMA,20个(35.7%)是NVs,这提示SS-OCTA有可能成为替代FFA用于诊断DR,检测DR进展并区分IRMAs和NVs的重要工具。

多数研究显示,SS-OCTA对DR患者NVs的显示更好[26]。Motulsky等[27]研究显示, SS-OCTA对所有PDR患者的视网膜NVs均能很好显示。Lu等[28]利用宽视野SS-OCTA和SS-OCT对DR患者的视网膜NVs进行比较发现,SS-OCTA对视网膜NVs的检出率明显高于SS-OCT,可用于PDR的诊断和随访。Pichi等[29]分别应用WF-OCTA、超广角荧光素血管造影(UWF-FFA)和超广角眼底彩色照相检查(UWF-CP)观察了82例 PDR患者(82眼)发现,WF-OCTA、UWF-FFA、UWF-CP检测患者视盘新生血管的灵敏度和特异度分别为100.0% 和100.0%、94.6% 和100.0%、35.1%和97.8%,这提示WF-OCTA可以识别UWF-CP中不明显的NVs,并且是UWF-FFA检测PDR的替代方案。Al-khersan等[30]使用SS-OCTA及FFA观察了24例PDR患者(47眼)的NVs发现,SS-OCTA和FFA检测NVs的评分正确率分别为87.8%和86.2%。因此,SS-OCTA可以准确显示并量化NVs,可能是诊断糖尿病NVs的合适方法。

2 SS-OCTA在监测DR患者脉络膜特征方面的应用

以往研究显示,DR病变与视网膜循环障碍密切相关[31],但越来越多的组织病理学检查发现,DR患者也会出现脉络膜的变化,包括脉络膜局灶性血管扩张、充盈、微血管瘤形成,脉络膜毛细血管内皮细胞缺失、功能紊乱,局灶性毛细血管管腔狭窄、闭塞,导致脉络膜局部缺血、无灌注区形成以及严重的脉络膜血液循环障碍,甚至导致脉络膜新生血管形成及纤维膜增生等,称为糖尿病脉络膜病变[32]。SS-OCTA 的信号穿透力更强,降低了灵敏度衰减,脉络膜毛细血管可视化效果更佳,可清晰观察到脉络膜毛细血管血流情况[33]。

应用SS-OCTA观察DR患者的脉络膜指标主要是脉络膜血流密度和脉络膜厚度(ChT)。有研究发现,糖尿病患者尤其是早期DR患者脉络膜血管指数(CVI)和ChT显著低于健康对照组,且与中央区域相比,外周脉络膜毛细血管对血糖变化更敏感[34],这提示外周CVI和ChT变化可早期显示糖尿病无视网膜病变患者的脉络膜损伤变化。Maruko等[35]研究发现,SS-OCTA能清楚地观察到中脉络膜和大脉络膜血流,平均脉络膜血流面积与黄斑中心凹ChT(SFCT)均有显著相关性,这提示脉络膜血流面积可能是影响ChT的重要因素,当脉络膜血流发生改变后可能会导致ChT的变化从而发生视功能改变。

除了脉络膜血流密度和ChT,还有研究观察了糖尿病患者脉络膜毛细血管充盈缺损的变化,结果发现,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者的视网膜血流指标无改变,但平均脉络膜血流充盈缺损面积和脉络膜充盈缺损百分比均显著增加[36],这提示无视网膜病变的糖尿病患者黄斑脉络血流灌注减少,并且早于其他临床检测指标。Dai等[37]研究显示,脉络膜血流缺陷百分比(CC FD%)可定量地评估DR患者的脉络膜灌注情况,而SS-OCTA可为DR患者脉络膜灌注状态提供新的检查方式。Gendelman等[33]应用SS-OCTA对90例糖尿病患者(160眼)分析DR分级和以黄斑为中心的不同区域(内环≤0.5 mm、中环>0.5 ～1.5 mm、外环>1.5～3.0 mm、全视野)的CC FD%的关系发现,DR严重程度与每个研究区域内的CC FD%显著正相关,尤其是最中心的两个区域关系更大,提示脉络膜血流缺损随着DR严重程度而加重,但内环和中间区域损害更大。由此认为,脉络膜循环在DR发生发展中起重要作用,未来仍需大量前瞻性研究探索脉络膜循环在DR发病机制中的作用。

3 SS-OCTA在DR患者治疗和随访中的应用

临床上治疗DR的方式主要包括玻璃体内注射抗VEGF药物、地塞米松玻璃体内植入剂(IDI)、PRP、微脉冲激光和手术治疗等。SS-OCTA正逐渐被应用于DR患眼治疗前后的疗效评价。

DR患者抗VEGF治疗后视网膜NPAs的变化仍有争议。有研究显示,抗VEGF治疗有可能逆转DR患者的视网膜缺血,促进NPA血管再灌注[38]。Couturier等[39]观察了患者基线及3次抗VEGF治疗后1个月的NPAs、MAs和出血情况,结果发现,患者无灌注区未发现再灌注现象。上述研究结果不同提示抗VEGF治疗对患者视网膜NPAs的影响尚需进一步研究。

为研究DR患眼应用IDI后视网膜血流变化,Toto等[40]使用SS-OCTA观察了患者基线及IDI治疗后1个月、2个月和4个月时浅层和深层视网膜NPAs和VD,结果发现,患者SCP的NPAs百分比明显下降,VD略微增加,而深层NPAs和VD均无明显变化,这提示SS-OCTA对接受IDI治疗的患者随访具有一定意义,经过IDI治疗后患者NPAs减少,可能与药物引起早期无灌注区的再灌注有关。

PRP是治疗严重NPDR或PDR的金标准,PRP术后DR患者的视网膜血管参数发生变化。Russell等[41]应用宽视野SS-OCTA和UWF-FFA检查方法观察了PDR患者行PRP治疗前及治疗后l周、1个月、3个月、6个月和1年的视网膜NPAs,结果发现,PRP治疗后视网膜NPAs无明显变化,直到治疗后1年仍无变化,即使是基线时严重缺血的患眼,因此,SS-OCTA可应用于DR患者PRP治疗后的随访。Russell等[42]应用宽视野SS-OCTA和UWF-FFA对15例(20眼)PDR患者行PRP治疗前后的视网膜NVs进行观察发现,两者均能PRP治疗后视网膜NVs进展或消退情况,但SS-OCTA可提供更详细和可视化的血管变化,是PDR诊断和纵向治疗随访NVs的唯一影像学检测方法。Kim等[43]通过应用SS-OCTA量化DR患者PRP治疗后的微血管参数发现,黄斑区灌注受损并在治疗后12个月内逐渐恢复,而NPAs持续加重,PRP治疗后的早期黄斑灌注密度检测可能对预测患者是否向PDR进展有一定价值。另外,还有研究发现,WF-OCTA可能有助于对DR患者进行靶向PRP操作,但与传统PRP相比在临床效果上无差异[44]。

4 结束语

SS-OCTA具有无创性、高分辨率、扫描速度快、视野范围广等优点,对DR患者视网膜和脉络膜血管、ChT均能进行量化分析,初步展示出其优势,有望成为监测DR进展和预后的客观检测工具,但目前尚需开展更多大样本长期临床研究以明确其临床应用价值。