银催化的环化反应合成异喹啉的研究进展

牛雁宁, 严文轩, 张 洁, 姚应佳, 夏晓峰

(1. 南京林业大学 教学科研部,江苏 淮安 223003; 2. 江南大学 化学与材料工程学院 合成与生物胶体教育部重点实验室,江苏 无锡 2142122)

含有异喹啉骨架的有机化合物是一类重要的杂环含氮化合物。许多天然产物中含有异喹啉的骨架[1],其中部分含异喹啉骨架的有机化合物具有生物活性,可用于合成药物[2-3]。由于异喹啉分子中的氮原子上含有孤对电子,异喹啉分子可与过渡金属配位作为过渡金属的有机配体[4-5]。含异喹啉骨架化合物的合成一直是有机合成的焦点之一[6-8]。虽然经典反应Bischler-Napieralski[9], Pictet-Spengler[10]和Pomeranz-Fritsch[11]可用来构建异喹啉环,但是这类反应缺点非常显著,如需要化学量的钯催化剂,使用强酸或涉及高温催化脱氢等。因此,发展温和的合成方法具有重要的现实意义。在过去的二十年中,过渡金属催化环化的方法越来越引起国内外科学家广泛的兴趣,涌现了一系列合成异喹啉衍生物的新方法。

银位于元素周期表的第五周期IB族,属于ds区元素,核外电子为[Kr] 4d105s1,由于容易失去外层电子,因此银的化合物具有路易斯酸的特性。与其它过渡金属比较,一价的银配合物一直被人们认为具有低的催化效率,因此常被用作辅助催化剂参与有机反应。只是最近十几年,银盐已被广泛作为催化剂催化有机反应。银离子能够活化碳碳三键、碳碳双键中的π键,在亲核试剂的存在下容易通过分子内或分子间的亲核加成反应构建杂环化合物。相对于钯、金和铂等贵金属,银盐更为廉价且经济。随着研究的不断深入,银催化的化学反应在有机合成中的应用愈加广泛。

异喹啉的合成已有较多报道。例如GUJJARAPPA[12]和杨定乔[13]等报道了过渡金属催化合成异喹啉的研究进展。牛雁宁[14]等报道了亲电环化合成异喹啉的研究进展。本文主要总结了银催化合成异喹啉的最新研究进展,并对部分反应的机理进行了讨论。

1 以亚胺为亲核试剂,通过分子内环化合成异喹啉

2001年,LAROCK小组[15]首次报道了2-炔基亚胺在亲电试剂AgNO3催化下,在非常温和的条件下发生亲电环化反应,合成3-取代的异喹啉,但是仅仅报道了三个银催化的实例(图1)。

图1 AgNO3亲电环化2-炔基亚胺合成3-取代的异喹啉

图2 AgOTf催化下邻炔基亚胺与不同的亲核试剂反应合成1,2-二氢异喹啉的衍生物

ASAO课题组[16]报道了以AgOTf为催化剂,以邻炔基亚胺为底物,与硝基甲烷、丙二酸二甲酯和丙二腈等亲核试剂通过直接Mannich反应高效地合成1,2-二氢异喹啉的衍生物。该反应中亚胺氮原子上并没有连接强的吸电子基团,这与以往报道的过渡金属或路易斯酸催化的Mannich反应不同。同时,末端炔也能作为亲核试剂参与反应(图2)。

SU等[17]发展了使用串联环异构化-偶极环加成方法高效合成吡咯异喹啉衍生物,该反应的机理为:首先,过渡金属Ag(I)与邻炔基亚胺的环异构化形成异喹啉盐中间体13,再发生质子解再生Ag(I)并生成叶立德中间体14,该中间体接下来再与亲双烯体发生偶极环加成反应生成二氢吡咯15,最后通过异构化和氧化反应得到产物吡咯异喹啉衍生物11。该类化合物的骨架结构与有很强生物活性的天然产物lamellarin很类似(图3)。

图3 银催化串联环异构化-偶极环加成合成吡咯异喹啉的衍生物

在有机化合物的结构中引入强吸电子的含氟基团,将大幅度提高化合物的脂溶性。2016年,YUAN等[18]报道了以AgNO3催化,2-炔基亚胺和PhI-Py2(OTf)2一锅以40%～94%的收率合成芳基(异喹啉)碘盐(III)中间体17。该化合物与KI和DMF反应可转化为4-氟代异喹啉,也可通过与含有放射性18F的试剂四乙基氟化铵(TEAF)在DMSO中反应很容易地转化为4-位18F取代的异喹啉19。该法具有较宽的底物兼容性(图4)。

图4 银催化异喹啉二芳基碘盐的高效制备及氟代异喹啉的合成

芳醛和胺很容易反应生成亚胺,DING等[19]报道了2-炔基苯甲醛、胺和酮多组分反应高效反应生成1,2-二氢异喹啉衍生物。该反应是以AgOTf(0.1 mol%)和脯氨酸(0.1 mol%)共同催化,以乙醇为溶剂,在50～60 ℃下进行的。在反应的过程中,脯氨酸与酮反应生成了亲核性较强的烯胺,然后亲核进攻被银活化三键,从而得到1,2-二氢异喹啉的衍生物23(图5)。

图5 AgOTf催化2-炔基苯甲醛、胺和酮的三组分反应合成1, 2-二氢异喹啉

在此之后,亲核试剂不断发展为吲哚[20]、ɑ,β-不饱和酮[21]、咪唑[22]和亚磷酸二乙酯[23]均能以较高的收率得到1,2-二氢异喹啉的衍生物。值得注意的是使用吲哚为亲核试剂时,加入2.0 eq.的Na2SO4可使反应在室温条件下进行(图6)。

图6 AgOTf催化的2-炔基苯甲醛、胺和不同的亲核试剂合成1,2-二氢异喹啉衍生物

2009年,NIU等[24]报道了以2-炔基苄基叠氮为底物,使用AgSbF6为催化剂,以二氯甲烷为溶剂,分子内叠氮与炔进行环加成反应合成单取代的异喹啉和1,3-二取代的异喹啉(图7)。反应的机理为AgSbF6活化碳碳三键后,叠氮分子结构中的氮原子通过6-endo-dig环化的途径亲核进攻碳碳三键分子内环化生成中间体34,然后放出一分子氮气和失去一个H+,同时在TFA的作用下释放出银催化剂,最后通过饱和NaHCO3洗涤,最后得到产物异喹啉32。在实验中并没有发现通过5-exo-dig的途径环化产物。同年,YAMAMOTO课题组[25]利用2-炔基苄基叠氮化合物为底物,在100 ℃的加压管中,以AuCl3和AgSbF6共存为条件在THF中进行分子内环化,以良好的收率得到相应的异喹啉,但是该方法需要加入70%的银盐。

2019年,QIU等[26]成功地发展了AgSCF3/Na2S2O8促进的三氟甲基硫自由基环化邻炔基苄叠氮,以中等至优异的收率合成三氟甲基硫取代异喹啉38。该反应构建了一个C—N键和C—S键。研究表明,一些强吸电子官能团(硝基、氰基和三氟甲基)可以兼容该反应并能取得中等的收率(图8)。

图8 邻炔基苄叠氮分子内环化合成三氟甲基硫取代异喹啉

SHIN等[27]发现2-炔基苯甲醛肟在路易酸AgOTf或Au(IMes)OTf的催化作用下可以发生分子内的亲核加成环化,形成异喹啉-N-氧化物40。该反应的条件温和,收率较高。当DBU作为碱,异喹啉-N-氧化物与TMSCN反应得到氰基取代的异喹啉(图9a)。进一步发现肟的衍生物42[28],以AgOTf和TfOH为催化剂,二氯甲烷作为溶剂合成了3-取代的异喹啉44,最高收率达96%。反应的机理可能涉及氧化还原反应过程(图9b)。

图9 AgOTf或Au(IMes)OTf )催化2-炔基苯甲醛肟分子内的加成环化反应

与此同时,ZHANG课题组[29]也报道了类似的转化过程,并发现R取代基对该环化反应有很大的影响。当R为烷基时,在DMF溶剂中,室温下环化产物为异喹啉,R为乙酰基时,用DMA为溶剂,110 ℃反应,产物为异喹啉-1-(2H)-酮45(图10)。

图10 银催化2-炔基苯甲醛肟区域选择性环化的取代基效应

WU课题组[30]分别设计了2-炔基苯甲醛肟和胺类化合物的一锅法串联反应,以AgOTf为催化剂,在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBroP)的促进下,用乙基二异丙胺为碱,在1,4-二氧六环中以50%～83%的收率合成了各种1-氨基取代的异喹啉47,该课题进一步将亲核试剂发展为苯酚[31],咪唑或苯并咪唑类化合物(图11)[32]。该反应的机理可能为:2-炔基苯甲醛肟在银盐的催化下形成异喹啉-N-氧化物,接着三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐与异喹啉-N-氧化物中的氧原子成键,活化了异喹啉的1-位,有利于亲核试剂的加成,最后在碱的存在下消除1位的氢,得到目标产物。

图11 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟与不同亲核试剂反应合成1,3-二取代的异喹啉

后来的研究发现,廉价的对甲基苯磺酰氯或对甲氧基苯磺酰氯同样可以作为促进剂,亲核试剂为苯酚[33]或三氟甲硫基硫化银[34],能够成功地以中等到优秀的收率合成1-取代异喹啉50和51(图12)。

图12 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟与酚或AgSCF3反应合成1,3-二取代的异喹啉

异喹啉-N-氧化物具有1,3-偶极子的特性,可以与异氰酸酯[35]、碳二亚胺[36]、 ɑ,β-不饱和酮或ɑ,β-不饱和酯[37]、二硫化碳[38]以及烯酮[39]等具有活性双键的化合物发生[3+2]的环加成,随后进行串联的重排反应等过程生成不同取代的异喹啉(图13)。

图13 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟与不同活性双键的化合物反应合成1,3-二取代的异喹啉

吴劫课题组[40]以2-炔基苯甲醛肟为底物,1,1-二甲酸酯取代的环丙烷为底物,以AgOTf(5%)和Yb(OTf)3(10%)作为共催化剂,通过串联的[3+3]环加成反应合成1,2-二氢异喹啉的衍生物65。他们发现当R1为氟取代基时,可以得到92%的产物;R1为供电子基团时反应的收率下降(图14)。

图14 2-炔基苯甲醛肟与1,1-二甲酸酯取代的环丙烷通过[3+3]环加成反应合成1,2-二氢异喹啉的衍生物

2019年,ALI等[41]设计了以2-炔基苯甲醛肟为底物,与炔丙醇在DMF溶剂中在AgOTf催化下,高效地合成了2-(异喹啉-1-基)-丙-2-烯-1-酮66。反应的机理为银催化的2-炔基苯甲醛肟形成异喹啉-N-氧化物67,随后与炔丙醇进行1,3-偶极环加成反应,然后开环/脱水得到所需的产物。然而,分离出反应的中间体产物异喹啉-N-氧化物在没有银催化的条件下不能和炔丙醇发生[3+2]的环加成,这说明在后续的环加成反应中,AgOTf可能参与了活化三键的过程(图15)。

图15 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟与炔丙醇反应合成2-(异喹啉-1-基)-丙-2-烯-1-酮

WANG等[42]研究了2-炔基苯甲醛肟与环醚在三氟磺酸银和乙酸铜的共同催化下的串联反应,该反应以中等至良好的收率得到1-取代异喹啉69(图16)。通过C—H活化有效实现了异喹啉1位烷基化,虽然进一步丰富了合成异喹啉衍生物的方法,但是该反应的机理目前还没有完全明确。

图16 AgOTf和Cu(OAc)2共催化2-炔基苯甲醛肟与环醚的串联反应

ZHENG等[43]报道了银催化的2-炔基苯甲醛肟和芳基磺酰氯在室温下反应,以中等的收率得到4-对甲苯磺酰氧基异喹啉70。该产物进一步分别与末端炔、苯胺和苯基硼酸通过钯催化的偶联反应合成4-取代的异喹啉(图17)。

图17 银催化的2-炔基苯甲醛肟和芳基磺酰氯合成4-取代的异喹啉

DING等发现了邻炔基苯甲醛腙可以在亲电试剂(碘、溴或氯化碘)的作用下,温和而高效地生成一系列可以稳定存在的4-卤代异喹啉氮氮偶极子[44],用催化量的路易斯酸(如三氟甲磺酸银)代替单质碘、溴和氯化碘等亲电试剂时,可以高效地得到4-位无取代的异喹啉氮氮叶立德。反应的机理为在AgOTf作用下三键被活化,然后带有孤对电子的N亲核进攻被活化的炔键,通过发生分子内6-endo-dig环化的途径得到带正离子的中间体77,最后发生1,4-氢转移得到偶极产物,并释放银催化剂得到异喹啉氮氮叶立德75(图18)。

图18 AgOTf亲电环化邻炔基苯甲醛腙合成异喹啉氮氮叶立德

异喹啉氮氮叶立德与异喹啉-N-氧化物类似,为1,3偶极子。可以与活性的双键发生[3+2]串联环化反应(图19)得到不同取代的异喹啉衍生物[45-49]。异喹啉氮氮叶立德也能与炔发生[3+2]的串联环化反应(图20)[51-53]。

图19 AgOTf催化邻炔基苯甲醛腙与与活性的双键化合物发生[3+2]串联环化反应

图20 AgOTf催化邻炔基苯甲醛腙与活性的三键化合物发生[3+2]串联环化反应

利用异喹啉氮氮叶立德结构上亲电性质的特点,可选择不同的亲核试剂与其反应。例如,三甲硅烯醇醚与异喹啉氮氮叶立德中间体进行亲核加成后[52],再进行分子内的亲核加成和脱水,在碱的作用下离去对甲苯磺酰基同时发生芳构化即得产物吡唑并[1,5-a]异喹啉88(图21)。后来的研究证明,其它的烯醇化合物,如醇在钯催化下氧化可生成醛,醛可异构化为烯醇[54];醇对α,β-不饱和醛或酮进行1, 4-亲核加成也得到烯醇负离子[55],这些烯醇同样适用于这一反应。

图21 AgOTf催化邻炔基苯甲醛腙与三甲硅烯醇醚的串联环化反应

除了烯醇外,其它的亲核试剂如炔基负离子[56]吲哚[57]以及烯胺(叔胺氧化)[58]等亲核试剂均能与异喹啉氮氮叶立德中间体发生亲核加成反应生成不同的异喹啉衍生物(图22)。

图22 AgOTf-催化的邻炔基苯甲醛腙与不同亲核试剂的串联环化反应

2017年,LI课题组[59]报道了在银催化下的N-磺酰基-4-(2-(乙炔基)芳基)-1,2,3-三唑与各种亲核试剂的环化反应,制备一系列功能化的异喹啉。反应的机理为,在银催化下通过三唑环开环并放出N2生成银卡宾中间体96,同时,Ag+活化三键后与水反应释放1分子的TsOH后,进一步通过分子内环化得到七元环的中间体97,进一步与亲核试剂通过亲核加成、分子内二次环化、开环和质子化等过程得到1,3-二取代异喹啉94。该方法简单、经济高效,发展了将三唑类化合物转化构建功能化异喹啉类化合物的新方法(图23)。

图23 AgSbF6催化2-炔基-1,2,3-三唑分子内开环环化合成1,3-二取代的异喹啉

综述了银催化下有效合成异喹啉衍生物的一些方法,使用2-炔基亚胺、2-炔基苄基叠氮、2-炔基苯甲醛肟、2-炔基苯甲醛腙及其2-炔基-1,2,3-三唑为底物合成异喹啉。这些合成方法简单,条件温和,易于操作,具有中等和较高的收率,可广泛地应用于有机合成。该领域尽管已有所发展,并显示出其潜在的应用性,但仍然存在一些关键问题亟待解决。(1)开发高效的银催化剂,发展高区域选择性的合成方法。(2)发展绿色合成技术,使用无毒的有机试剂合成具有生物活性的有机分子。(3)拓展到不对称合成领域,合成具有药物活性的手性分子和天然产物。因此,设计新型的廉价催化体系,在温和的条件下应用于天然产物,功能材料以及药物分子的合成是该领域长期发展的目标。