血药浓度监测在大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中的应用及临床意义

孙培卓 薛胜楠

河南省南阳市第二人民医院 473000

急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)主要起源于T系或B系淋巴祖细胞，白血病细胞患儿骨髓内进行聚集、异常增生，对人体正常造血功能产生抑制作用，致使患儿中性粒细胞及血小板减少，从而发生贫血情况[1]。有相关调查显示，近65%的ALL患儿于缓解期间发生中枢神经系统(CNS)白血病，进而致使全身性复发[2]。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为该病患儿的首选治疗方案，能有效预防CNS白血病的发生，提升患儿无病生存率及长期生存率。但HD-MTX在发挥抗肿瘤作用的同时，会对ALL患儿的多种器官造成直接性损伤，毒副反应较多，且反应程度较严重，不利于进一步治疗[3]。本研究分析了血药浓度监测在HD-MTX治疗儿童ALL中的应用及临床意义，并作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年2月—2020年11月收治的72例ALL患儿作为观察对象，其中男35例，女37例，年龄3～12岁，平均年龄(7.25±1.43)岁。HD-MTX给药48h、72h后监测患儿血药浓度，给药48h后依据MTX是否>1.0μmol/L分为两组，即MTX>1.0μmol/L组(41例)、≤1.0μmol/L(31例)；给药72h后依据MTX是否>0.3μmol/L分为两组，即>0.3μmol/L组(39例)、≤0.3μmol/L(33例)。本研究符合我院伦理委员会的审批标准，并得到审核批准。纳入标准：(1)患儿家属对本研究知情且同意参与；(2)外周血白细胞(WBC)≥3×109/L；(3)患儿在参与本研究前未接受其他治疗；(4)患儿符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)》[4]中ALL的诊断标准。排除标准：(1)患儿存在化疗禁忌证者；(2)患儿对本研究所用药物存在过敏；(3)确诊存在严重感染者；(4)合并肝肾功能不全或障碍者。

1.2 治疗方法 患儿实施HD-MTX治疗前1d需进行半量水化(1 500～2 000ml/m2)、碱化，使其尿液pH值≥7，首剂MTX以1/10的剂量为突击量，在1h内快速静脉滴注剩余剂量在23h内进行匀速静脉滴注，分别在滴注48h、72h后进行MTX血药浓度监测，并予以患儿15mg/m2甲酰四氢叶酸钙(CF，生产厂家：山西康源堂生物科技有限公司，国药准字：H20040015)进行解救，并依据患儿自身MTX血药浓度情况调整CF解救量。CF解救量应用：予以0.3μmol/L

1.3 观察指标 (1)观察HD-MTX给药48h、72h后毒副反应发生情况。毒副反应包括肝功能损伤、骨髓抑制、黏膜损伤、消化道反应、皮疹、肾脏损伤。(2)观察HD-MTX给药48h、72h后两组CF解救剂量、解救次数情况。

2 结果

2.1 HD-MTX给药48h、72h后两组毒副反应发生率比较 HD-MTX给药48h后两组肝功能损伤、骨髓抑制、黏膜损伤、消化道反应、皮疹、肾脏损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)，HD-MTX给药72h后两组黏膜损伤、消化道反应、皮疹、肾脏损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)，MTX血药浓度>0.3μmol/L组患儿肝功能损伤、骨髓抑制发生率高于≤0.3μmol/L组(P<0.05)。见表1。

表1 HD-MTX给药后48h、72h毒副反应发生率比较[n(%)]

2.2 HD-MTX给药48h后两组CF解救剂量、解救次数比较 HD-MTX给药48h后>1.0μmol/L组解救剂量、解救次数均高于≤1.0μmol/L组(P<0.05)。见表2。

表2 HD-MTX给药48h后两组CF解救剂量、解救次数比较

2.3 HD-MTX给药72h后两组CF解救剂量、解救次数比较 HD-MTX给药72h后>0.3μmol/L组解救剂量、解救次数均高于≤0.3μmol/L组(P<0.05)。见表3。

表3 HD-MTX给药72h后两组CF解救剂量、解救次数比较

3 讨论

随着个体化疗及联合化疗的不断发展，ALL患儿长期生存率及无病生存率均有了明显的提升，CNS白血病的发病率也随之减低，这主要归功于MTX[5]。既往患儿实施头颅放疗可产生远期并发症，对其生活质量产生严重的影响，而单纯鞘注具有一定的治疗效果，但疗效并未达到理想状态。有相关研究表明，常规剂量(≤1.0g/m2)的MTX不能有效地穿透血脑屏障，人体脑脊液中的MTX血药浓度较低，发挥不出抗白血病的效用[6]。

MTX作为细胞周期性特异性药物，通过干扰人体DNA的合成，抑制滋养层细胞的增殖速率，致使滋养层细胞死亡，是治疗ALL首选。加大MTX的使用剂量能明显提升机体脑脊液及血液中的血药浓度，当持续性静脉滴注MTX的剂量达到1.0g/m2时，可提升ALL患儿脑脊液中MTX血药浓度至10-7mol/L，对抑制白血病细胞DNA的合成有促进作用[7]。现阶段临床采用大剂量的MTX，并以此替代放疗，进一步降低CNS白血病的发生风险，提升总体治疗效果。

临床实践表明，大剂量MTX持续给药均能达到抑制白血病细胞，稳定血药浓度的作用，但大剂量使用MTX在提升ALL患儿机体血药浓度的同时，还会直接增加毒副反应，这是由于MTX不仅会对肿瘤细胞产生杀伤效果，还会对其他增殖旺盛的正常细胞带来毒性作用，进而致使患儿发生一系列的毒副反应。本文结果显示，HD-MTX给药48h后两组毒副反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，HD-MTX给药72h后两组黏膜损伤、消化道反应、皮疹、肾脏损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)，MTX血药浓度>0.3μmol/L组患儿肝功能损伤、骨髓抑制发生率高于≤0.3μmol/L组(P<0.05)。由于毒副反应的发生与个体代谢差异有着密切联系，提示MTX血药浓度可能会提升患儿毒副反应，需治疗过程中积极采取相应保护措施，CF进入人体后可转化为四氢叶酸，减轻MTX带来的不良影响，起到解救作用。研究结果显示，HD-MTX给药48h后>1.0μmol/L组解救剂量、解救次数均高于≤1.0μmol/L组(P<0.05)。HD-MTX给药72h后>0.3μmol/L组解救剂量、解救次数均高于≤0.3μmol/L组(P<0.05)，MTX血药浓度越高，CF解救剂量、解救次数越高，而CF解救剂量、解救次数可有效反映出患儿毒副反应情况，进一步证实MTX血药浓度监测的必要性。

综上所述，HD-MTX治疗儿童ALL同一时间内MTX血药浓度越高，患儿发生毒副反应风险越大，所需的CF解救剂量、解救次数越高，因此临床实施HD-MTX治疗需严格监测患儿MTX浓度。