脓毒症患儿凝血功能障碍的评判及预后的回顾性研究

葛令清，诸澎伟，陆 涛，吉山宝，何 勇

(南京医科大学附属无锡儿童医院PICU，江苏 无锡 214023)

在 2016年脓毒症国际会议上将脓毒症(sepsis-3)定义为机体对感染的反应失调导致危及生命的器官功能障碍，强调了器官功能障碍是诊断基本条件，并选择了续贯器官功能衰竭评估(sequential organ failure assessment score，SOFA)作为量化器官功能障碍的评分系统，有利于重症监护室对脓毒症患者病情的准确判断和高效集中的重点管理[1]。研究表明，凝血障碍在脓毒症的器官功能障碍的发展中起重要作用。一旦患者发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，病死率将显著增加。因此，尽早发现DIC在脓毒症的救治中至关重要。

本研究对近5年来本院儿科重症监护病房(PICU)的脓毒症患儿进行了回顾性分析研究，由于目前SOFA仍然是成人病患的标准，于是采用国际上较为广泛使用的儿童续贯器官功能衰竭评估[2-4](pediatric sequential organ failure assessment score，pSOFA)的方法进行评估，并用中国弥散性血管内凝血诊断积分系统[5](Chinese DIC scoring system，CDSS)、脓毒症相关凝血功能障碍[6](sepsis-induced coagulopathy，SIC)两种凝血功能评分方法进行评判，对影响预后的凝血相关因素进行了回归分析。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性分析2015年7月1日至 2020年6月30日本院PICU收治的147例脓毒症患儿。

1.2纳入标准 年龄29 d至16岁；均符合脓毒症3.0诊断标准：感染+pSOFA评分≥2分；脓毒症休克：脓毒症患者经充分液体复苏后仍存在组织低灌注，需血管活性药物以维持平均动脉压(MAP)，且血浆乳酸>2 mmol/L。

1.3排除标准 恶性肿瘤、先天性凝血功能异常、原发肝脏疾病的患儿，使用抗凝药物患者、入院后24 h内死亡均不纳入研究。临床资料不完整、病史不详尽的患者。

1.4方法

1.4.1设计表格与资料收集 147 例脓毒症患者均按照《拯救脓毒症运动指南》实施治疗，收集相关临床资料：患儿姓名、住院号、性别、年龄、感染原因与部位；收集患儿本次入住PICU前的血常规资料，其中白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、血小板(PLT)分别为病初WBC、病初Hb、病初CRP、病初PLT。收集患儿入住PICU后病情危重期的实验室数据：Hb、CRP、PLT、总胆红素(TB)、血肌酐(Cr)、氧合指数(OI)、血乳酸(LAC)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、D二聚体(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。在危重期的WBC、Hb、CRP、PLT分别是高峰WBC、高峰Hb、高峰CRP、高峰PLT，并分别与病初值计算出差值。

1.4.2评估与分组 采用CDSS和SIC两种方法分别对所有患儿进行评分。当患儿CDSS评分≥7分，则为CDSS-DIC组[5]；当患儿SIC评分≥4分，则为SIC异常组，见表1。并根据患者预后情况将患者分为死亡组和存活组，其中死亡是指患者院内死亡或不可避免死亡而放弃抢救自动出院，存活是指患者病情稳定出院或转普通病房。

表1 SIC评分标准

1.4.3检测方法 (1)所有患儿入住PICU 后采集外周静脉血，测定血常规、血生化、血凝系列、血乳酸、血Cr、血TB，同时采集股动脉血进行血气分析。(2)病情及凝血系统评分监测：收集所有患儿入住PICU后第一个24 h的儿童危重症病例评分(pediatric critical illness score，PCIS)、Glasgow、pSOFA、CDSS、SIC评分。

2 结 果

2.1各组患儿人口学资料分析 脓毒症患儿 147例，男88例，女59例；年龄1～155个月；存活组136例，死亡组11例，病死率为7.5%。存活组与死亡组的性别、月龄、月龄分布各阶段的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各组患儿人口学资料对比分析

2.2存活组与死亡组患儿的临床实验室指标对比分析 存活组与死亡组相比较，病初WBC、Hb差值、高峰PLT、PLT差值、LAC、Cr、PT、PT-INR、APTT、Fib、 AT病死率、D-D差异有统计学意义(均P<0.05)。而两组在高峰WBC、WBC差值、病初Hb、高峰Hb、病初PLT、病初CRP、高峰CRP、CRP差值、TB、OI的比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 存活组与死亡组患儿的临床实验室指标比较分析

组别n高峰PLT(×109/L)PLT差值(×109/L)病初CRP(mg/L)高峰CRP(mg/L)CRP差值(mg/L)LAC(mmol/L)存活组136336.04±194.06133.91±63.1053.45±38.6259.90±49.8553.65±38.313.02±2.33死亡组11149.45±108.4194.00±101.4167.09±47.0156.60±37.7448.88±36.455.22±3.45t-3.13 2.25 1.02 0.63 0.39 2.81 P-0 0.03 0.28 0.53 0.69 0

组别nTB(μmol/L)血Cr(μmol/L)OIPT(s)PT-INR存活组13614.34±7.5930.01±17.56398.82±171.9814.34±4.781.23±0.39死亡组1112.46±8.1870.5±43.93421.18±184.4123.04±6.512.02±0.66t-0.74 5.40 0.41 -5.63 -3.85 P-0.46 0 0.68 0 0

2.3存活组与死亡组的临床评估指标的对比分析 存活组与死亡组分别在Glasgow、PCIS、pSOFA的比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

表4 各组患儿的临床评估指标比较分析分)

2.4CDSS、SIC两种评估方法的对比 通过CDSS、SIC两种方法对脓毒症患儿的病情进行评估，CDSS-DIC组有13例，SIC异常组有32例，总体死亡人数11例，病死率7.5%，其中CDSS-DIC组有6例(4.1%)，SIC异常组有11例(7.5%)。CDSS-DIC组和SIC异常组在性别、月龄、pSOFA的对比分析见表5。以患儿的死亡为标准对CDSS、SIC两种方法的进行评估，分别计算两种评分方法的查准率[查准率P=TP/(TP+FP)]、查全率[查全率R=TP/(TP+FN)]和准确率[A= (TP+TN)/(TP+TN+FP+FN)]。TP:T是指标记正确，P是指实际中的类别是P类,TP：正确地标记为正。FP:错误地标记为正。FN:错误地标记为负。TN:正确地标记为负。CDSS的查准率、查全率和准确率分别是46.2%、54.5%、85.3%，SIC的查准率、查全率和准确率分别是34.4%、100.0%、85.7%。

表5 CDSS-DIC组和SIC异常组的临床资料对比分析

2.5预后影响因素的二元 logistic回归分析 以预后为因变量，将单因素分析中差异具有统计学意义的实验室指标变量(初期WBC、Hb差值、高峰PLT、PLT差值、LAC、Cr、PT、PT-INR、APTT、Fib、ATⅢ、D-D)纳入二元 logistic回归分析，结果显示，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影响患儿预后的独立相关因素，随Hb差值、PLT差值、PT增大，死亡风险随其增加(均P<0.05)。危险因素回归模型预测概率公式：P=1/〔1+ e-(4.436+0.079×Hb差值+0.012×PLT差值+0.699×PT+0.054×Cr)〕。见表6。

表6 脓毒症患儿死亡危险因素的二元 logistic 回归分析

2.6危险因素对预后的预测价值 对回归分析中有价值的变量分别进行ROC曲线分析，结果显示，PT、Cr 可预测脓毒症患儿预后，ROC曲线下的面积均大于0.7(均P<0.05)。而Hb差值、PLT差值的AUC均小于0.5(均P<0.05)。Hb差值、PLT差值的截断值：依据ROC曲线，寻找Hb差值的约登指数对应的其敏感度为54.5%，特异度83.0%，截断值为36.88，PLT差值的截断值为67.8×109/L,敏感度32.9%，特异度87.4%，见图1、表7。

表7 ROC曲线下的面积分析

图1 ROC曲线分析

3 讨 论

国际血栓形成和止血协会(ISTH)将DIC定义[1]为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血激活并由于不同原因引起局部丧失。DIC可能起源于微血管，并对其造成损害，如果足够严重，会导致器官功能障碍。最新的研究支持以下观点：DIC不仅应被视为凝血障碍或止血失败，还应被视为由内皮功能障碍引起的新出现的全身性血管炎症的延迟症状，破坏的内皮细胞成为凝血的支架，促使DIC的发生[7-8]。国外目前使用4 种 DIC 诊断评分系统，我国的专家共识方案是2017年中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)。

然而，导致DIC的原发疾病有感染、肿瘤、手术、外伤等，脓毒症中凝血激活被认为是抵抗感染宿主过度的全身反应，凝血/纤溶系统功能紊乱、免疫功能紊乱等多因素相互作用的结果。目前认为，炎性反应介质超常释放引起机体的过度炎性反应与凝血功能障碍是决定脓毒症病情与预后的关键[9]。最近的研究阐明了潜在疾病不同，DIC的特征有差异，例如：与脓毒症相关的DIC通常并发器官功能障碍，实体瘤患者的DIC多合并血栓，血液系统恶性肿瘤患者并发DIC多合并出血[10]。

于是，2017年ISTH科学标准化委员会的活跃成员提出了脓毒症合并DIC，即SIC的概念，目前在国内外已经得到运用并逐渐认可。ISTH的DIC成员检查了败血症性凝血病患者的诊断率和病死率。结果，几乎所有显性DIC患者都患有SIC，并且在每种情况下SIC都较显性DIC提前出现。公开DIC的病死率显著高于SIC(32.5%vs.23.1%)[11]。YAMAKAWA等[12]比较了SIC与国际血栓形成和止血协会(ISTH)的DIC和日本急性医学协会(JAAM)DIC的诊断标准，认为 SIC和JAAM DIC诊断出的凝血病发生率相似，SIC诊断标准可能对脓毒症的抗凝治疗具有重要价值，并且可以替代常规DIC评分系统。DING等[13]回顾研究分析了252例脓毒症患者，认为ISTH的改良DIC评分和SIC评分是ICU病死率的独立危险因素。

而儿科疾病中以感染脓毒症是产生DIC最多、最常见病因，于是用CDSS和SIC两种凝血功能评分方法对脓毒症患儿进行评判，并对影响预后的凝血相关因素进行了回归分析。

根据存活组与死亡组的对比分析，两组在性别、月龄及月龄分布比较均无统计学差异；而临床实验室指标对比发现，死亡组的Hb差值、Cr、LAC、PT、PT-INR、APTT、D-D较存活组均有显著升高(均P< 0.05)；病初WBC、高峰PLT、LAC、ATⅢ显著下降，PLT差值显著升高(均P<0.05)。提示死亡组患儿具有更加明显的炎性反应，LAC堆积，Hb、PLT消耗性下降，凝血因子大量消耗，肾功能受损，从而导致了难以纠正的多器官衰竭。本研究中，Glasgow、PCIS、pSOFA的比较存活组与死亡组差异也有统计学意义(均P<0.05)。将这些单因素分析有显著差异的实验室指标变量纳入预后的二元logistic回归分析发现，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影响患儿预后的独立相关因素，提示Hb差值、PLT差值越大，则凝血因子消耗越多，PT即升高明显，死亡风险随其增加，提示Hb、PLT是保护性因素。同时当肾功能出现受损时，死亡风险也显著增加。不过，对Hb差值、PLT差值、PT、Cr 4个变量分别进行ROC曲线分析后发现：PT、Cr 的ROC曲线下的面积均大于0.7(均P<0.05)。而Hb差值、PLT差值的AUC均小于0.5(均P<0.05)，提示PT、Cr对于脓毒症患儿预后的诊断价值高于Hb差值、PLT差值，推测其原因可能与Hb、PLT主要参与了脓毒症并发凝血异常的早期过程有关，当这种恶性循环发生时才出现凝血因子消耗、肾功能异常的变化，即预示预后不佳。本研究关注到了Hb、PLT在脓毒症发生、发展过程中的急剧变化，认为脓毒症早期患儿出现Hb、PLT的急剧下降可能比Hb、PLT水平对预后预判中的意义更大。

同时，采用CDSS、SIC两种方法对脓毒症患儿进行病情评估，发现CDSS、SIC判断患儿病情的准确率均达到85%以上，具有较高的准确率；以患儿的死亡为标准来预判患儿的查准率，CDSS优于SIC(46.2%vs.34.4%)；但是，SIC在查全率上较CDSS提高近一倍(100.0%vs.54.5%)。本研究认为，CDSS、SIC出现查准率、查全率的差异，其主要原因有：(1)CDSS对凝血异常值的改变更严格，如PLT、D-D、Fib均在显著变化时计分，儿童脓毒症合并凝血异常时PLT、D-D、Fib水平相较于血液病、手术、外伤等其他疾患低；(2)SIC是结合了脓毒症pSOFA与PLT、PT-INR的计分系统，较为强调脓毒症的相关变化，而凝血异常值的改变要求相对较低。

王义等[14]回顾性分析了165例脓毒症患儿，通过二元 logistic回归分析、ROC曲线分析显示，LAC、SCr均对脓毒症患儿预后有预测价值，是影响脓毒症患儿预后的独立危险因素。褚晓琼等[15]回顾性分析ICU的138例脓毒症成人患者，logistic回归分析提示，PT是脓毒症患者死亡预后的独立危险因素。

总结本次临床回顾性分析，认为(1)pSOFA作为为重症儿童设计的脓毒症的诊断评分标准，是完善儿童脓毒症诊断标准的一个有效方案，值得在临床中使用并完善；(2)目前国内外的DIC诊断标准较多，我国以CDSS为准，然这些诊断标准的设计使用对象包括多种原因导致的DIC，而针对脓毒症导致的DIC诊断标准目前只有SIC，本研究发现SIC虽然在查准率上较CDSS低，而在查全率上较CDSS又明显提高，提示在临床工作中可以采用CDSS、SIC两种方法更有利于提高脓毒症的预警和处理；(3)通过本次回顾性分析研究认为，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影响患儿预后的独立相关因素，Hb、PLT是保护性因素。早期临床上出现Hb或者PLT迅速下降，提示患儿感染导致的病情已经急剧恶化，有DIC启动的危险；同时病情变化中Cr迅速上升，更应该高度警惕和重视。