益胃消瘀颗粒对慢性萎缩性胃炎血清胃功能的影响*

陈万群，范青峰，李 飞，何圆君，吴 鑫，唐昭荣，罗 杨，李延萍，杨小军

(重庆市中医院消化科，重庆 400021)

胃癌仍然是最重要的肿瘤之一，最新数据显示其发病率及致死率均位居世界前5位[1]。根据Correa瀑布级联反应，慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)为幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)诱导下由慢性胃炎进展到胃癌的重要阶段之一，但现有治疗方式除了根除Hp、定期复查胃镜以外，尚无经业界认可的有效治疗方式。且即便是根除Hp后仍不能消除癌前病灶进一步进展，这与根除Hp时基因改变、表观遗传的范围和程度有关[2-3]。因此，需要探索更多治疗方式以预防及治疗CAG。

CAG一直是中医优势病种，具有个体化治疗、特效药直击病理改变、标本兼治、不良反应小等优势，某些中药制剂的有效性已逐步得到世界认可，例如中成药摩罗丹被写入2019年欧洲胃肠镜指南[4-5]。但是，因为中医药具有自身特殊属性，需要开展更多高质量临床试验以更全面了解及推广中医药防治CAG，以期充分发挥中医药在防治CAG方面的优势作用。

益胃消瘀颗粒是本院李延萍教授在总结巴渝流派学术思想的基础上形成的治疗脾胃虚弱证的经验方，课题组经临床研究发现益胃消瘀颗粒具有抑制CAG患者萎缩、肠化及异型增生的作用，临床疗效确切[6]。本文就益胃消瘀颗粒对CAG患者血清胃功能的影响报道如下。

1 资料与方法

1.1研究对象 在通过本院伦理委员会审批并在中国临床试验注册中心注册的条件下(伦理号：2019-ky-24；注册号：ChiCTR1900026455)，本研究病例来源于2019年12月至2021年12月本院消化科门诊及住院部CAG患者，参照我国慢性胃炎共识(2017年，上海)[7]，纳入既往病理诊断为CAG(伴或不伴胃黏膜肠化或异型增生)的患者。要求受试者提供用药史、既往体检资料、胃镜检查报告及病理结果。

1.2纳入标准 参照CAG患者脾胃虚弱证的诊断标准[8]，纳入19～70岁，无Hp感染，参照木村-竹本分型纳入萎缩范围在轻-中度的患者(C1-C3，O1)，参照CAG严重程度的胃炎评价系统(operative link on gastritis assessment,OLGA)和更新的悉尼系统(Updated Sydney System)纳入病理萎缩程度为轻-中度的CAG患者[9-10]。

1.3排除标准 重度异型增生、可疑胃癌或其他肿瘤、胃手术史、严重系统性器质性疾病(如心脑血管疾病、肝病、血液、肾病、肝脏或肺脏疾病等)、服用非甾体抗炎药物、孕妇及哺乳期妇女、不愿意治疗后重复复查胃镜的患者、不签署知情同意书者。

1.4方法

1.4.1随机性及纳入例数 纳入受试者被随机接受益胃消瘀颗粒或胃复春治疗(1∶1)，采用随机数字表法，用密封不透光的信封进行随机隐藏，合格受试对象同意进入试验时，信封才能被打开。内镜医师、病理医师、统计学家对于研究对象分组情况均不知情。拟纳入试验组及对照组各30例，共60例，允许20%脱落率，故拟纳入72例患者。

1.4.2干预方法 试验组给予口服本院药剂科制剂室配制的益胃消瘀颗粒(红参、三七、娑罗子、白术、当归、薏苡仁、浙贝母、莪术、法罗海、猴头菇等，每次15 g，4次/天)+胃复春模拟剂。对照组予口服胃复春片(杭州胡庆余堂药业有限公司，批号：Z744655，每次0.36 g，3次/天)+益胃消瘀颗粒模拟剂，益胃消瘀颗粒和两种安慰剂均在本院药剂科制剂室完成。两组疗程均为24周。两组对应模拟剂服药频次及疗程、药物包装均相同，患者对分组情况及药物成分不知情。治疗期间，纳入受试者均应避免使用可能对胃癌前病变具有疗效的药物，课题组每月对纳入受试者进行随访，在治疗前及24周治疗结束后均行血清胃功能检测。

1.4.3血清胃功能检测方法 参照2018年血清胃功能检测质量控制方案[11]，结合酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒(BIOHIT Healthycare)说明书，检测患者空腹血清。

2 结 果

2.1两组患者治疗前一般资料比较 纳入患者均为我国西南地区汉族居民，试验组中男18例，女18例，年龄34～68岁，平均(54.61±10.20)岁；C1型4例，C2型18例，C3型13例，O1型1例，患者因自身原因退出2例。对照组中男20例，女16例；年龄32～69岁，平均(50.06±11.27)岁；C1型4例，C2型19例，C3型13例，O1型0例，患者因自身原因退出2例，失访2例。两组在种族、性别、年龄、木村-竹本分型等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组CAG患者治疗前血清胃功能指标比较 试验组与对照组之间CAG患者胃蛋白酶原(PGⅠ)、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)、胃泌素-17(G-17)水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组CAG患者治疗前血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平比较[M(P25,P75)]

2.3两组治疗前后自身对比 经益胃消瘀颗粒治疗24周后，试验组中PGⅠ水平较治疗前明显升高(P=0.00)，治疗前后PGⅡ水平未见明显改变(P=0.68)，PGR较治疗前升高(P=0.02)，G-17水平较治疗前未见明显改变(P=0.07)。经胃复春治疗半年后，对照组中PGⅠ、PGⅡ及PGR水平较治疗前均无明显改变(P值分别为0.38、0.12、0.12)，G-17水平较治疗前明显降低(P=0.01)。

2.4两组CAG患者治疗后血清胃功能指标比较 试验组较对照组中CAG患者治疗后PGⅠ水平明显升高(P<0.05)，两组治疗后PGⅡ水平未见明显差异(P>0.05)，试验组中PGR较对照组明显升高(P<0.05)，试验组中G-17水平较对照组明显升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组CAG患者治疗后PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平比较[M(P25,P75)]

3 讨 论

课题组近10余年来一直致力于中医药防治CAG的研究，所研制的益胃消瘀颗粒临床疗效确切，该方药经过了二次优化、工艺改进及质量提升[6,13-14]。近期系列研究证实，益胃消瘀颗粒可通过抑制炎症介质、调控NKX6.3-Cdx2-Sox2-BMP4等通路抑制CAG大鼠模型胃黏膜萎缩及肠化，初步发现益胃消瘀颗粒可提高大鼠PGⅠ水平[15-17]。此外，课题组还发现，与胃复春对比，益胃消瘀颗粒可明显修复经他莫昔芬诱导的解痉多肽表达化生(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM)小鼠胃黏膜[18]。那么，临床上益胃消瘀颗粒对CAG患者血清胃功能的影响究竟是怎样的呢？为了研究这一临床问题，课题组设计了随机对照双盲双模拟临床试验。

PGⅠ、PGⅡ为PG的两种主要类型，PGⅠ主要由胃底体的胃底腺主细胞分泌；而胃内及远端十二指肠黏膜所有腺体均可分泌PGⅡ。血清PGⅠ下降主要由于胃黏膜分泌功能的破坏，如CAG患者胃内主细胞被幽门腺取代所致[19]。PGR作为PGⅠ、PGⅡ的比值被视为CAG的生物学标志物，PGR与萎缩程度呈负相关，即萎缩评分越高，PGR水平越低；伴随萎缩程度的增加，PGⅡ升高明显而PGⅠ下降导致PGR降低[20]。

此外，既往研究结果提示种族、年龄、性别、Hp感染均可影响PG水平[21-22]。本研究所纳入受试者均为重庆地区汉族人群中的Hp阴性CAG患者，且两组之间年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。同时，纳入患者均为CAG轻-中度患者，尽可能避免了选择偏倚，故两组之间PG及PGR水平具有可比性。本研究显示使用益胃消瘀颗粒24周后，试验组PGⅠ水平较治疗前及对照组均明显升高(P<0.05)，而PGⅡ水平无明显改变，致PGR水平较对照组明显升高(P<0.05)。该结果与课题组在CAG大鼠模型所提示的益胃消瘀颗粒提高PGⅠ水平相一致，间接证实了益胃消瘀颗粒可改善CAG患者胃黏膜萎缩及肠化水平[15]。

G-17主要由胃窦部G细胞合成和分泌，具有调节胃酸分泌及胃黏膜生长的作用。研究发现高胃泌素血症是一种重要的癌前病变预测指标，是以胃窦为主的萎缩性胃炎标志物[23-24]。但G-17水平改变不仅体现了因胃萎缩所致G细胞缺失，而且还需排除服用化学药物(例如质子泵抑制剂)刺激所致[25]，该研究纳入患者受试期间排除服用其他药物可能，故G-17具有可比性。

本研究结果显示经不同药物治疗24周后，试验组患者G-17较治疗前未见明显改变，而对照组经胃复春治疗后G-17水平较治疗前及试验组明显降低(P<0.05)。结合既往研究证实，G-17低水平往往提示胃窦、胃体同时存在萎缩且萎缩范围更广泛[25]。经益胃消瘀颗粒治疗后并未发现G-17较治疗前明显升高。研究结果所提示的益胃消瘀颗粒对G-17表达水平差异无统计学意义的原因，需考虑累及胃底体的O1、C3、C2型胃炎经治疗后，转化为以胃窦为主的萎缩C1型可能需要更长时间随访，才足以影响G-17水平。而服用胃复春所致的G-17降低还需寻找其他原因，结合既往研究提示在Hp阴性的CAG患者中，G-17在1～2 pmol/L仅提示胃内高泌酸水平，而对照组大部分患者G-17仍在2 pmol/L以上[25]。

综上所述，本研究结果显示益胃消瘀颗粒可改善CAG患者血清胃功能水平。但本研究尚存在不足，例如样本量较小，且因随访时间较长存在受试者的失访、退出等。此外，对于CAG的整体疗效仍需结合胃镜、病理及临床症状改善情况等其他指标进行综合评估，后续课题组将对前述指标综合统计后进行系统报道，并将受试患者的相关指标进行远期随访观察。