一体化管理及其信息化在新药研发过程中的应用

丁清扬 丁斌

1.上海寻百会生物技术有限公司 上海 201210；

2.中国科学技术大学管理学院 安徽 合肥 230026

引言

根据中国医药创新促进会与中国外商投资企业协会的数据，2021年中国创新药在研产品数量对全球的贡献率分别上升至14%，已经跻身全球“第二梯队”前列。尤其在研发生物类似物的数量，中国已是全球之最。截至2019年6月11日，中国在研生物类似物251个，远多于欧盟的147个和美国的140个。以肝癌药物为例，“十三五”期间共有110项登记临床试验，年增长率为52%[1]。

据统计，美国新药临床开发的时间范围从5年到超过20年，平均需要8.3年。有统计显示，中国有225家企业开展了超200余种靶点的国际化进程。由于很多企业选择的靶点接近，扎堆研发现象在所难免。中国制药企业在研发过度集中在抗肿瘤领域尤其是小分子靶向制剂[2]。因此，改进研发管理，比竞争对手快一步推出新药，让新药早日造福患者并获得投资回报，对于新药研发企业具有重要意义。

1 新药研发流程及其面临的问题

新药研发项目的目标是在一定的资金、时间范围内完成研究工作并获得新药证书和生产批文[3]。围绕研发目标，新药研发划分为靶点发现、药物分子结构设计、活性测试与实验验证、生产工艺开发、三期临床试验等若干过程，直至新药上市。各类新药研发流程略有不同，主要研发流程如下（见图1）：

图1 新药研发流程

靶点的发现是一种准确定位致病基因并通过对该基因的修复达到治疗疾病的目的的技术，对发展创新药物、生物诊断和生物治疗技术具有重要意义。靶点发现是一个非常缓慢的过程，往往是大学或科研机构在基金支持下，经过不断探索和实验，花费很多年才能找到理想的靶点。由于靶点发现的过程很漫长，只有大型药企才有强大的研发队伍可以做发现靶点的工作。而中小企业由于实力不足，很难自己发现靶点，往往采用合作模式，将大学或科研机构的科研成果转入药品开发环节。

针对特定的靶点，需要设计药物的分子结构（例如，抗体序列），这个过程包括初步设计和迭代优化。药物的初步结构设计出来之后，需要通过分子、细胞和动物水平实验进行药物的活性测试，验证药物的有效性；再根据测试结果的反馈，调整分子结构，如此反复，直到达到满意的结果。

生产工艺开发就是根据药物的分子结构，设计出优化的生产工艺，用于药品生产。药品生产有两种方式，一种是自建生产线，这种方式要求很高，需要通过GMP认证（药品生产质量管理规范），投资很多，过程很长。大型药企往往采用这种自建生产线的方式。另一种是委托生产，即新药开发企业将产品配方和生产工艺提供给药厂，药厂承担生产过程。当然，药厂要符合GMP要求，具备很强的质量控制能力。

这些工作完成了，证明药物对动物有用，再进行三期的人体临床试验，验证药物对目标适应证患者的安全性、疗效与风险；通过临床试验后，就可以进行药物注册申请，开始批量生产，药物上市。

新药开发企业往往在靶点发现之后才开始药物研发，临床实验一般委托专业公司完成，药物注册过程也是确定的。因此，药企的主要工作，是分子结构设计、活性测试与生产工艺开发这3个环节。需要不断通过分子设计、实验进行迭代，找到优化的分子结构，之后再开发生产工艺。

2 新药研发过程存在的问题

新药研发过程充满不确定性，需要参与开发的各部门、员工密切协作，不断迭代，改进药品指标。如果组织不好，往往会出现以下问题：

首先，部门各自为政。设计、实验和工艺开发，往往分属不同的部门。从管理上来说，部门之间是并列关系，各自向上级负责，往往缺乏全局意识。各部门负责人按照自己的判断安排下属的工作，其轻重缓急的判断标准不一定和公司一致。如果穿插研发以外的项目，可能出现优先做其他项目而把新药研发放缓的可能。

其次，信息衔接不畅。研发环节有很多信息需要在部门间传递，比如工作内容、进度要求、测试结果等。由于很多企业没有统一的IT系统，信息传递依靠纸张、邮件、微信甚至电话。容易出现信息传递不完整、出现问题相互扯皮和相互推诿的现象。

再次，缺乏标准。设计、实验和工艺开发工作，往往都是探索性的，公司难于制订标准。而缺乏标准，就难于判断优劣。员工都在努力工作，但不知道是否朝着正确的方向前进。

最后，效率低下。各部门都按照自己的计划工作，信息传递不畅，缺乏工作优劣的标准，协调性不够，必然出现整体研发效率不高的问题。

新药研发需要整个公司高度协调一致，打破部门的屏障。原有以部门为中心的管理模式不适合新药这种项目型的研发管理。

一个组织往往由多种管理体系构成，各个管理体系业绩的综合决定着组织的总体业绩[4]。一体化管理是指以业务流程为中心，将公司的各项业务整合成一个整体，通过覆盖全公司的IT系统，实现统一的计划、组织、指挥和控制。一体化管理以公司最终目标为导向，跨越部门的界限，对于新药研发企业来说，可以加速迭代、提高研发质量、缩短时间，是解决新药研发企业管理问题的有效模式。

3 一体化管理的内容

对于新药研发企业来说，一体化管理的总体思路是：组建研发项目一体化团队并明确职责；建立药物分子设计、活性测试实验和生产工艺开发一体化流程；确定一体化质量标准；建立一体化IT信息系统平台。从而形成从设计、实验到工艺开发的快速循环，使药物评价指标不断提升、研发迭代时间大幅度缩短。

一体化团队：以每个新药研发项目为单元，组建研发团队。每个团队有项目负责人，全权负责该研发项目的组织工作。成员在团队中有明确的岗位职责。团队成员是动态的，可以同时承担多个项目的研发，工作可以有交叉。一体化团队打破了以部门为中心的管理模式，体现了以项目为中心的管理思想。

一体化流程：为每个项目建立一体化的研发流程，包含设计、实验和工艺开发等子项目，每个子项目之下可以进一步细分为若干活动。建立子项目（或活动）之间衔接的规范和数据接口，避免信息传递不完整、衔接不畅等问题。一体化流程包括一个小循环和一个大循环（见图2）：

图2 一体化流程中的两个循环

小循环是指分析结构设计和实验的循环。在小循环中，研发人员不断改进分子结构、不断进行实验、反馈结果再优化设计分子结构；大循环是指从设计、实验到工艺开发的循环。工艺开发可以是针对的是某一类的分子结构，不需要针对每一次的分子结构开发工艺。

一体化质量标准：为每个子项目（或活动）建立标准（指标）以评价其工作的有效性。比如分子结构设计用预测活性和成药性指标；实验结果用活性、可成药性指标；工艺开发用生产设施投资额、单位药品生产成本等指标。这些标准，是后期临床试验、上市材料申报所需要的。这样，每经过一次迭代，就可以看到各环节和总体结果的改善情况，有助于明确下一阶段的改进目标。

一体化信息系统平台：实行信息资源一体化管理，把分散的信息资源集中起来，形成信息产品，加大信息传递力度，实现信息资源共享[5]。开发应用新药研发过程管理一体化平台，该平台为全体项目人员提供服务。团队成员的工作成果以结构化的方式进入平台，并自动流转到下一环节，不浪费时间；软件可以自动提取格式化数据，输出标准化的设计和实验报告；提供可视化工具，方便每个成员看到相邻部门的进展，更能展示整个项目的主要指标提升趋势。新药研发过程一体化平台软件，可以购买商品化的软件，也可以由企业自己组织开发。从技术上来说，研发一体化管理平台应基于最新的互联网技术，采用Web架构，除了公司内部应用，还可以向供应商、合作伙伴开放以便协同开发。

在一体化平台之下，各环节可以采用独立的软件，例如，分子结构设计环节可以用ChemBio 3D、Alphafold之类的建模和仿真系统提高设计效率。

4 一体化管理应用过程

一体化管理体系得到有效实施的一个前提，就是需要所有涉及的人员，清楚正确地理解他们的工作所涉及的方针和目标的要求[4]。要使一体化管理应用于新药开发企业，需要经历4个阶段：

第一阶段，建立标准的研发流程。药企往往同时开发多种药物，每种药物的开发过程可能有少量不同。如果针对每种药物的开发建立不同的流程，必然加大管理难度。因此，需要兼顾各种药物研发，制订标准的研发流程，作为公司药物研发管理的标准。

第二阶段，优化单元过程。对每个研发过程的单元进行深入分析，以缩短研发时间、提高研发质量为目标，采用软件模拟与仿真等技术手段，优化每个单元，提高研发效率。

第三阶段，为每个过程制订标准。包括研究规范、质量标准、数据标准。研究规范是指每个研发阶段需要依据的规范，质量标准是指每个阶段的质量指标，数据标准是指每个阶段结束之后提交的数据内容和格式标准。

第四阶段，建立一体化信息平台。通过购买或自行开发软件的方式，建立贯穿整个研发过程的信息平台，实现各研发环节的工作协同，从而高效开展研发工作。

5 结束语

新药研发过程存在环节多、反复迭代、周期长等问题，有很多不确定性。一体化管理包括一体化团队、一体化流程、一体化质量标准、一体化信息系统平台等内容，可以跨越部门的界限，加速迭代、提高研发质量、缩短研发时间。

新药开发企业应用一体化管理，需要循序渐进，建立标准的研发流程，优化单元过程，为每个过程制订标准，建立一体化信息平台，让一体化管理落到实处，真正发挥助力研发的作用。