健腰密骨颗粒联合碳酸钙D3片口服治疗骨量减少合并腰痛的临床研究

徐可，秦梓皓，许金海，金艺琳，景柳青，赵建广，叶洁

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

骨量减少是骨质疏松症的前一阶段。中国骨质疏松症流行病调查结果显示，我国40～49岁人群中骨量减少者的占比为32.9%，50岁以上人群中骨量减少者的占比为46.4%[1]。部分骨量减少患者伴有疼痛症状，且以腰背部疼痛为主。在骨量减少阶段及时进行干预，能够有效延缓或遏制骨质疏松症的进展。健腰密骨颗粒是国医大师施杞教授基于“以气为主，以血为先”的理论，结合其临床经验而总结出来的治疗骨质疏松症的经验方。前期动物实验研究[2-3]结果表明，健腰密骨片(与健腰密骨颗粒同方)能够提高小鼠椎体骨密度。为了进一步观察健腰密骨颗粒治疗骨量减少合并腰痛的临床疗效和安全性，并初步探讨其可能的作用机制，我们开展了一项多中心、随机、双盲、对照临床试验，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2016年12月至2018年12月在上海市静安区彭浦新村社区卫生服务中心、上海市浦东新区上钢社区卫生服务中心、上海市浦东新区南码头社区卫生服务中心就诊的骨量减少合并腰痛患者为研究对象。试验方案经医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 纳入标准①-2.5<骨密度T值<-1[4]；②女性年龄50～75岁，男性年龄60～75岁；③腰背疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分≥4分；④近3个月内未接受相关治疗；⑤同意参与本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准①过敏体质者；②合并内分泌疾病者；③合并类风湿关节炎及其他免疫性疾病者；④合并肿瘤、结核、炎症等导致的腰痛者；⑤合并骨折者；⑥有精神病史或智力障碍者。

2 方 法

2.1 分组方法采用随机数字表将符合要求的患者随机分为健腰密骨颗粒组和健腰密骨颗粒模拟剂组，分组情况对患者和研究者均隐藏。

2.2 治疗方法2组患者均口服碳酸钙D3片(钙尔奇D片，惠氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10950029)，每天1次，每次600 mg(1片)，连续服用6个月。健腰密骨颗粒组患者服用健腰密骨颗粒，健腰密骨颗粒模拟剂组服用健腰密骨颗粒模拟剂，均每天2次，每次11 g(1袋)，连续服用6个月。健腰密骨颗粒、健腰密骨颗粒模拟剂均由四川新绿色药业有限公司制备。健腰密骨颗粒药物组成包括黄芪 15 g、淫羊藿12 g、墨旱莲12 g、丹参9 g、青风藤9 g、牛膝9 g。健腰密骨颗粒模拟剂组成成分为2%的焦糖色素、0.35%的柠檬黄色素、0.04%的日落黄色素、0.04%的蔗糖八乙酸酯及麦芽糊精。

2.3 疗效和安全性评价方法分别于治疗前和治疗开始后6个月，测定2组患者L1～L4骨密度、股骨颈骨密度及血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-carboxy-glutamic acid protein，BGP)、Ⅰ型前胶原羧基末端前肽(carboxy terminal propeptide of typeⅠprocollagen，PⅠNP)、β-Ⅰ型胶原交联C-末端肽(β isomer of C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)、25-羟基维生素D及促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)含量；于治疗前和治疗开始后1、3、6个月，采用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评价腰部疼痛情况，采用Oswestry功能障碍指数(Oswestry disability index，ODI)评价腰部功能[5]。

2.4 数据统计方法采用SPSS21.0统计软件对数据进行统计分析。采用全分析集进行意向性分析，失访患者的腰部疼痛VAS评分和ODI缺失数据采用末次观测值结转法进行补充。2组患者性别的组间比较采用χ2检验，年龄、体质量指数的组间比较均采用t检验，L1～L4骨密度、股骨颈骨密度及血清ALP、BGP、PⅠNP、β-CTX、25-羟基维生素D、TSH含量的组间、组内比较均采用t检验，腰部疼痛VAS评分和ODI的比较均采用重复测量资料的方差分析。检验水准α=0.05。

3 结 果

3.1 分组结果共纳入108例患者，健腰密骨颗粒组和对照治疗组各54例。2组患者基线资料比较，差异无统计学意义，有可比性(表1)。

表1 2组骨量减少合并腰痛患者基线资料

3.2 随访结果健腰密骨颗粒组治疗开始后3个月随访时脱落1例，治疗开始后6个月随访时脱落3例；健腰密骨颗粒模拟剂组治疗开始后6个月随访时脱落6例。

3.3 疗效评价结果

3.3.1L1～L4骨密度 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者L1～L4骨密度T值比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月L1～L4骨密度T值与治疗前比较，差异均无统计学意义(表2)。

表2 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后L1～L4骨密度T值

3.3.2股骨颈骨密度 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者股骨颈骨密度T值比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月股骨颈骨密度T值与治疗前比较，差异均无统计学意义(表3)。

表3 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后股骨颈骨密度T值

3.3.3腰部疼痛VAS评分 时间因素和分组因素不存在交互效应；2组患者的腰部疼痛VAS评分总体比较，组间差异无统计学意义，即不存在分组效应；治疗前后不同时间点腰部疼痛VAS评分的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者腰部疼痛VAS评分随时间变化均呈下降趋势，但2组的下降趋势不完全一致；治疗前、治疗开始后1个月，2组患者腰部疼痛VAS评分比较，差异均无统计学意义；治疗开始后3个月、6个月，健腰密骨颗粒组患者腰部疼痛VAS评分均低于健腰密骨颗粒模拟剂组(表4)。

表4 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后腰部疼痛视觉模拟量表评分

3.3.4ODI 时间因素和分组因素不存在交互效应；2组患者的ODI总体比较，组间差异无统计学意义，即不存在分组效应；治疗前后不同时间点ODI的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者ODI随时间变化均呈下降趋势，但2组的下降趋势不完全一致；治疗前、治疗开始后1个月，2组患者ODI比较，差异无统计学意义；治疗开始后3个月、6个月，健腰密骨颗粒组患者ODI均低于健腰密骨颗粒模拟剂组(表5)。

表5 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后Oswestry功能障碍指数

3.4 血清学指标检测结果

3.4.1血清ALP含量 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者血清ALP含量比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月血清ALP含量与治疗前比较，差异均无统计学意义(表6)。

表6 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后血清碱性磷酸酶含量

3.4.2血清BGP含量 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者血清BGP含量比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月血清BGP含量与治疗前比较，差异均无统计学意义(表7)。

表7 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后骨γ-羧基谷氨酸蛋白含量

3.4.3血清PⅠNP含量 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者血清PⅠNP含量比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月血清PⅠNP含量和治疗前比较，差异均无统计学意义(表8)。

表8 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后血清Ⅰ型前胶原羧基末端前肽含量

3.4.4血清β-CTX含量 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者血清β-CTX含量比较，组间差异均无统计学意义；2组患者治疗开始后6个月血清β-CTX含量和治疗前比较，差异均无统计学意义(表9)。

表9 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后血清β-I型胶原交联C-末端肽含量

3.4.5血清25-羟基维生素D含量 治疗前、治疗开始后6个月，2组患者血清25-羟基维生素D含量组间比较，差异均无统计学意义；健腰密骨颗粒组患者治疗开始后6个月血清25-羟基维生素D含量和治疗前比较，差异无统计学意义；健腰密骨颗粒模拟剂组患者治疗开始后6个月血清25-羟基维生素D含量高于治疗前(表10)。

表10 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后血清25-羟基维生素D含量

3.4.6血清TSH含量 治疗前，2组患者血清TSH含量比较，差异无统计学意义；治疗开始后6个月，健腰密骨颗粒组血清TSH含量高于健腰密骨颗粒模拟剂组；健腰密骨颗粒组患者治疗开始后6个月血清TSH含量高于治疗前；健腰密骨颗粒模拟剂组患者治疗开始后6个月血清TSH含量和治疗前比较，差异无统计学意义(表11)。

表11 2组骨量减少合并腰痛患者治疗前后血清促甲状腺激素含量

4 讨 论

骨质疏松症属中医学“骨痹”“骨痿”的范畴。《素问·痿论》曰：“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”相关研究[6]亦表明肾为骨质疏松的主要病位。健腰密骨颗粒以黄芪、淫羊藿为君，益气补肾、强筋壮骨；以墨旱莲为臣药，与淫羊藿配伍以达阴阳双补之效；以青风藤、丹参为佐药，可化瘀通络止痛；牛膝为使药，引诸药下行。本研究结果显示，在治疗开始后3个月、6个月，健腰密骨颗粒组患者的腰部疼痛VAS评分、ODI均低于健腰密骨颗粒组；提示健腰密骨颗粒在缓解骨量减少合并的腰部疼痛及改善腰部功能方面具有显著优势。目前，健腰密骨颗粒缓解腰部疼痛的现代药理尚不明确。研究表明，骨质疏松合并的区域疼痛主要有神经病理性疼痛和区域炎症性疼痛[7]。淫羊藿的主要有效成分是淫羊藿苷，其具有类雌激素样作用，能够促进骨细胞增殖和分化[8-9]；牛膝中的牛膝总皂苷具有抑制破骨细胞活性，促进骨形成的作用[10]；青藤碱既可以直接缓解慢性疼痛，又可以通过缓解炎症、促进神经功能重塑来缓解慢性疼痛[11]。前期动物实验研究[2-3]结果表明，健腰密骨片(与健腰密骨颗粒同方)能够通过激活骨形态发生蛋白、BGP、骨髓间充质干细胞的表达，促进成骨细胞增殖与分化，提高小鼠椎体骨密度；前期多中心临床试验[12]结果显示，骨量减少患者服用健腰密骨颗粒12个月后，髋部骨密度高于治疗前。本研究结果显示，健腰密骨颗粒组患者服用健腰密骨颗粒6个月后，L1～L4骨密度和股骨颈骨密度与治疗前比较，差异无统计学意义，且健腰密骨颗粒组与健腰密骨颗粒模拟剂组比较亦无显著差异；分析其可能与患者服用时间较短，而骨密度变化周期较长有关。

血清TSH含量与骨密度关系密切。Kim等[13-19]研究发现，血清TSH含量与骨密度呈正相关，低血清TSH含量是老年骨质疏松性椎体骨折发生的独立危险因素。Abe等[20]研究发现，TSH受体在成骨细胞和破骨细胞上均有表达，TSH作用于成骨细胞和破骨细胞生成的前期，能够通过多种途径发挥调解骨代谢的作用。此外，Sampath等[21]研究发现，给予切除卵巢的大鼠注射低剂量的TSH，其能够通过抑制骨吸收和促进骨形成影响骨重塑。本研究发现，口服健腰密骨颗粒能够提高患者的血清TSH含量，但对于血清ALP、BGP、PⅠNP、β-CTX、25-羟基维生素D含量均无显著影响，这可能与中药复方制剂作用靶点复杂、本研究观察时间较短有关。因此，健腰密骨颗粒治疗骨量减少合并腰部疼痛的作用机制及TSH在其中的作用尚需进一步研究。

现有的证据表明，采用健腰密骨颗粒联合碳酸钙D3片口服，能够缓解骨量减少合并腰痛患者的腰痛症状、改善腰部功能、提高血清TSH含量，但其改善骨密度和血清骨代谢指标的作用不明确，尚需进一步扩大样本量、延长随访观察时间。