替罗非班治疗进展性卒中致严重血小板减少1例

王静静 周玉兰 毕玉华

(威海市中心医院 山东 威海 264400)

临床资料：患者女性，69岁，因左侧肢体活动不灵3小时于2021-06-03入院，既往脑梗死、脑出血病史10年，自诉未遗留明显后遗症，否认高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤病史，否认特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、自身免疫性疾病等病史，否认吸烟饮酒史，否认食物药物过敏史，否认高血压、糖尿病、脑血管病等家族史。入院查体：T36.4℃ P80次/分 R20次/分 BP 左侧161/94mmHg 右侧172/98mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝肾区无叩击痛。神经系统查体：意识清，精神一般，言语流利，智能正常，左侧中枢性面舌瘫，余颅神经阴性，左侧肢体肌力5-级，右侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常，感觉、共济查体未见异常，双侧病理征未引出，颈软，克氏征、布氏征阴性。入院前头颅CT提示右侧顶枕叶软化灶，脑白质疏松。入院诊断：急性脑梗死 高血压病2级(极高危) 陈旧性脑出血 陈旧性脑梗死。患者发病在4.5小时内，但既往脑出血病史，属于静脉溶栓禁忌，予以阿司匹林肠溶片100mg、氢氯吡格雷75mg抗血小板聚集、阿托他汀钙片20mg调脂等治疗。入院后完善相关检查，头颅MR示右侧放射冠区腔隙性新鲜梗死灶，右侧枕叶、脑干、胼胝体脑软化灶，脑白质疏松，左侧小脑陈旧出血灶，脑动脉硬化。2021-06-04 血常规：血小板 180*10^9/L，白细胞 5.7*10^9/L，血红蛋白136g/L，血凝常规六项：正常。尿常规、大便常规、肝功、电解质、血糖、糖化血红蛋白、肌钙蛋白、感染性疾病筛查未见异常。肾功能：肾小球滤过率66ml/min。血脂：总胆固醇 5.4mmol/L，低密度胆固醇 3.84mmolL。2021-06-05患者病情进展加重，神经系统查体：意识清，言语笨拙，左侧肢体肌力3级，左侧共济不合作，余查体同前。根据专家共识及部分研究推荐予以停用阿司匹林肠溶片、氢氯吡格雷片，改用盐酸替罗非班注射液(欣维宁5mg/100ml，远大制药生产)0.4ug/(kg.min)静脉注射30min，继之0.1ug/(kg.min)持续泵入，并联系康复医学科予以康复治疗。06-07患者行普通针刺后出现左下颌肿胀，局部瘀斑，予以完善局部软组织超声提示左侧颌下软组织内回声不均，脂肪层较对侧增厚，急查血常规：血小板13*10^9/L，血凝常规未见异常，肝功、生化未见异常，立即停用替罗非班。患者无牙龈、鼻腔出血等其他部位出血倾向，联系血液科会诊考虑药物性血小板减少，建议停用替罗非班动态复查血常规。06-08血常规：血小板44*10^9/L，06-09血常规67*10^9/L，06-10血常规：血小板101*10^9/L。患者血小板恢复正常后予以氢氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀调脂等治疗，出院前复查血小板计数正常(214*10^9/L)，肝肾功无异常。

讨论：盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体，盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集，发挥抗血小板聚集作用，是目前抗血小板聚集作用最快、选择性最高的抑制剂。替罗非班常见不良反应包括出血及血小板减少，临床上将血小板<100*10^9/L或较用药前下降50%以上定义为血小板减少症。目前替罗非班导致血小板减少的机制尚不明确，认为自身免疫反应可能是其重要原因。在RESTOR和PRISM-PLUS研究中替罗非班导致血小板减少发生率分别为1.1%[1]和1.9%[2]。其中发生严重血小板减少分别占0.2%和0.5%。替罗非班引起的血小板减少症与一般的药物相关免疫性血小板减少症不同，通常患者在暴露后数小时即可出现，一旦发现血小板减少及时停用替罗非班输注，血小板可在2-5 天内恢复正常[3]；也可适当输注血小板。如果出现严重血小板减少症，可以应用激素或者静脉人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)进行治疗。此外，有研究分析提出了与替罗非班相关血小板减少症的五个相对独立预测因素：1.年龄≥65 岁；2.白细胞≥12×10^9/L；3.糖尿病；4.充血性心力衰竭；5.慢性肾病[4]。

进展性脑梗死在临床中较为常见，该病的特点主要有进展快、病情危重、病死率和致残率高等特点，给家庭和社会带来严重负担。此类患者易受多种因素影响错失溶栓的最佳时机，加重患者病情，严重减弱其生活质量和预后质量[5]。进展性脑卒中目前尚无统一的概念和诊断标准，其中涉及的概念包括进展性卒中、卒中进展、早期神经系统功能恶化、早期复发缺血性卒中等，区别在于进展时间窗及病情进展严重度的界定。目前较为认可的是2004年欧洲PS工作组(EPSS)提出的诊断标准，认为发病7d内斯堪的纳维亚卒中评分(SSS)在意识水平、上下肢活动、眼球活动连续评分下降≥3分为进展性卒中。研究发现进展性脑梗死应用替罗非班进行治疗的临床效果较显著，可有效改善神经功能缺损[6]。

本例患者诊断进展性卒中后，停用阿司匹林、氢氯吡格雷，改用替罗非班抗血小板聚集，约48小时后出现血小板严重下降，停用替罗非班后血小板逐渐升高，大约3天完全恢复正常。患者既往否认血液系统疾病病史，入院完善血常规、血凝常规、肝肾功能正常，外周血涂片未见血小板堆集现象，故考虑血小板减少为药物所致。该患者当时曾应用3种可能导致血小板减少的药物：阿司匹林肠溶片、氢氯吡格雷、替罗非班。该患者在发病时间上与阿司匹林肠溶片、氯吡格雷致血小板减少特点不符，患者开始服用阿司匹林肠溶片、氯吡格雷后次日查血小板正常，且患者第2次加用阿司匹林肠溶片、氯吡格雷后血小板无减少，故不考虑阿司匹林肠溶片、氯吡格雷引起的血小板减少，考虑本例患者为替罗非班所致的药物性血小板减少。

目前替罗非班已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗，国内外均积累了丰富的临床研究证据。近年来替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病方面得到专家共识推荐，在神经内科的应用也逐渐增多，而目前应用替罗非班治疗脑梗死发生血小板减少报道案例较少，可能与检测血常规不及时及停用替罗非班后血小板很快恢复正常有关。通过本病例，希望大家在临床应用替罗非班时需注意：1.动态监测血小板计数(如用药前、用药后2-6小时及24小时)；2.如应用替罗非班后出现血小板减少，停用替罗非班后血小板可能逐渐恢复正常，期间应用免疫抑制剂或输血小板可能并非必要措施；3.对于年龄年龄≥65 岁、白细胞≥12×10^9/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性肾病患者应用替罗非班更要谨慎。