绝经后骨质疏松症肾虚血瘀型的认识和中医药防治策略研究

郑礼 秦大平,* 张朋威 李磊 高国栋 张晓刚 宋敏 权祯 徐斌 王志鹏 徐世伟

1. 甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000 2. 甘肃中医药大学附属医院脊柱外科，甘肃 兰州 730020 3. 甘肃中医药大学附属医院医学影像中心，甘肃 兰州 730020

绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是妇女绝经之后的常见骨代谢疾病之一，是破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成导致的代谢性疾病，主要表现为雌激素分泌减少、骨量降低、骨微结构破坏，并以易发生骨折为特征[1]。严重影响中老年女性生活质量。多国的指南推荐DXA骨密度测量诊断骨质疏松症，在符合OP(osteoporosis，OP)的诊断后，仍需进行一系列的实验室、影像检查，鉴别诊断后方可诊断PMOP[2]。随着我国老龄化的加快，PMOP的患病人群正逐年增加。有报道[3]显示，仅中国现有确诊50岁以上PMOP患者就已经超过8千万，且在PMOP骨折患者之中，仍有少部分是没有确诊PMOP的，估计未来三十年将增加超过1.2亿，将产生巨大的医疗成本与社会负担，PMOP已成为严重威胁全世界中老年女性的公共卫生问题之一。而PMOP主要以“肾虚”和“血瘀”为主，中医补肾活血法对改善骨代谢、提高骨密度有巨大潜力。在此前提下，本文就以补肾活血法对肾虚血瘀型PMOP的机制和防治策略进行综述。

1 肾虚、血瘀致PMOP的分子生物学机制

现代医学对PMOP的研究发现，引起PMOP的病理机制过程比较复杂，绝经后卵巢功能减退、雌激素分泌减少是关键原因之一，抑制破骨细胞刺激成骨细胞是雌激素对骨代谢的作用之一。雌激素分泌减少后，破骨细胞表达增加，使得骨吸收速率加快，骨形成跟不上骨吸收，影响骨组织成熟和形成[4]；除此之外，雌激素分泌减少，肾脏25羟1α羟化酶的活化发生障碍，造成1,25(OH)2D3合成减少，肠道对钙的吸收减少，骨矿含量减少，骨形成进一步减少，导致PMOP的发病[5]。骨髓分化实验[6]表明，卵泡刺激素能促进破骨细胞的分化，显著增强破骨细胞的功能，并且其含量与PMOP的发病呈正相关。

近年来发现血瘀与血流动力学有关，出现微循环障碍，阻碍营养物质及氧气与骨细胞交换，造成骨代谢紊乱。并且造成血瘀病理变化与血液黏滞度增高和红细胞变性能力降低有关。在任之强等[7]对PMOP患者肾虚量化评分与性激素水平、血瘀量化评分与血细胞参数间的关系实验中发现，血细胞参数(MCV、RDW-cv、MPV、PDW)能从客观形态上反映红细胞、血小板对血流动力学的改变，并且血清雌二醇(E2)水平与肾虚量化评分呈负相关，血细胞参数与血瘀量化评分呈正相关，由此表明了骨代谢和肾虚、血瘀之间的相关性。Senel等[8]还发现，PMOP患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)水平明显低于正常人水平。有研究表明，VEGF水平与骨代谢相关指标明显相关，由此认为，血瘀或与低水平VEGF有关，并且是PMOP的重要因素。深入研究VGEF、血瘀、骨代谢三者之间的关系，或将为PMOP的防治提供新的思路和靶点。

2 肾虚血瘀型PMOP的防治

肾虚血瘀型PMOP总体来说以正虚邪实为主，基本治疗原则为补肾活血，既可扶正又可驱瘀，标本兼治。研究发现，补肾活血中药复方对PMOP的防治有较好疗效。近年来通过动物实验、临床实验等研究发现多种补肾活血中医复方可通过增强雌激素类样作用和改善微循环以及改善血流动力学作用缓解血流灌注不足等问题，以此调节骨代谢。

2.1 青蛾丸

现代药理研究[9]发现，青蛾丸可通过调节钙磷平衡抑制破骨细胞表达，增强成骨细胞表达，以此发挥雌激素类样作用对PMOP患者骨代谢有较好的促进作用。同时有研究[10]表明，骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞等细胞受雌激素的调节作用发挥出成骨作用。王度等[11]的研究中，青蛾丸含药血清可明显增强MMP3-OPN-P53通路的表达，从而启动破骨细胞的凋亡，并且随着青蛾丸含药血清浓度的增加，MMP3对OPN信号通路蛋白表达也从内到外的降低了，由此限制了破骨细胞对骨的吸收作用，从而发挥对PMOP的防治作用。戴燚[12]等人通过观察大鼠服用青蛾丸血清制剂后发现，青蛾丸可通过调节大鼠细胞周期蛋白依赖性激酶III、CDK抑制蛋白等发挥雌激素类样作用，促进骨细胞的增殖，并且根据其对成骨细胞的作用，推测青蛾丸复方血清可能会适当增加细胞膜上骨桥蛋白(OPN)的表达和胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的传导，使成骨作用稳定，并且可能与青蛾丸复方血清的浓度呈相关性，另外，在余海等[13]的研究中发现，青蛾丸的作用机制可能是通过抑制PMOP患者血清OPN水平，并且骨吸收标志物S-CTX明显下降，以此降低骨吸收来达到防治PMOP。在黄海卫等[14]的临床试验中，观察肾虚血瘀型PMOP患者在服用青蛾丸制剂3个月后，腰背痛、双腿抽搐等症状较对照组明显改善。综上，青蛾丸无论是从改善PMOP的发病机制还是缓解临床症状来说，都具有明显的作用。

2.2 续苓健骨方

续苓健骨方具有补肾、活血等功效。现代研究发现，续苓健骨方在动物实验中可提升切除卵巢的大鼠骨密度。谢丽华等[15]在临床试验中，为探究续苓健骨方作用机制，在临床研究中通过转录组测序技术测出19个差异基因(RAMP、FOSB等)，包括可通过刺激细胞表达RANKL，并且抑制骨保护素(OPG)表达，而发挥其骨吸收作用[16]的IL-17以及骨骼发育中的重要调节因子复合物AP1[17]。另外，降钙素活性修饰蛋白家族成员之一的蛋白基因编码RAMP，当与CRLR结合形成二聚体时，可作为肾上腺髓质素受体，刺激成骨细胞增殖和骨细胞生长[18]。进一步发现RAMP还能参与血管扩张[19]，其机制可能是与RAMP3等差异基因以及FOSB参与的破骨细胞分化、IL-17信号通路有关。李生强等[20]通过分析PMOP大鼠miRNA表达谱的变化，筛选到许多与骨代谢有关的miRNAs，如与骨质疏松性骨折相关的miR-122-5p[21]等。在此试验中，大鼠骨密度显著提高，其中异常表达的miRNAs发挥了较好的作用。综上，补肾活血对改善PMOP患者骨密度、减轻患者临床症状具有较好的防治效果。因此，重点研究PMOP的靶点，对PMOP进行靶点防治，为PMOP的防治提供更可靠的依据。

2.3 其他

除此之外，还有其他中药复方也可提高PMOP患者骨密度，邓洋洋等[22]发现补肾益精复方左归丸和活血化瘀复方身痛逐瘀汤联用可提高去卵巢大鼠骨密度、在一定程度上纠正骨代谢失常，其中药机制可能是通过使去卵巢模型大鼠Hedgehog信号通路中某些蛋白异常表达，从而调控成骨细胞分化促进骨形成；骨康胶囊用于临床上治疗肾阴虚、脉络瘀阻的患者已成为专家共识，并发现在OP的基础治疗上联合骨康胶囊效果更好[23]。在余贤斌等[24]的临床试验中，将骨康胶囊和钙尔奇联用治疗PMOP患者6个月后，发现患者骨密度(BMD)有显著提高，其机制可能是通过降低骨转换标志物Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列 (β-CTX)的表达，从而降低骨吸收，改善BMD。还有一些补肾活血复方如：补肾活血通络方、桃红四物汤等；复方制剂骨疏康胶囊、金天格胶囊等，虽然作用于PMOP靶点不尽相同，但是均对PMOP的治疗有着积极的作用[25]。

3 基于补肾活血法的PMOP中医药防治策略

PMOP以肾虚为本，肾主骨生髓化生精血，肾精亏虚，精血生化无源，髓骨失于濡养，四肢筋骨失养，肢体活动不利。女性绝经前后肾气渐衰，同时气行则血行，女性肾气衰败易引起经行不畅，发为淤血，此外，PMOP证型多为肾虚血瘀[26]，当发生骨质疏松性骨折时，还可加重血瘀，PMOP的基本病因病机由此体现。补肾活血法体现了中医辨证施治的思想，在扶正的同时祛瘀，做到标本兼顾，驱邪而不伤正，扶正而不留邪。常见的补肾活血中药有：淫羊藿、巴戟天、骨碎补、杜仲等[27]。在《黄帝内经》有提到：“……，天癸竭，地道不通，……。”肾者，藏精而不泄也，肾藏精生髓，髓生骨。肾精足则髓充，髓充则骨强[28]。《灵枢·经脉》曰：“足少阴气绝，则骨枯。”天葵竭，肾藏精功能衰退，生髓生骨功能下降，髓不得生，骨失所养，发为骨痿。笔者认为，PMOP的预防比治疗更为重要，尤其是对于围绝经期妇女，要未病先养，健康宣教、顺时养生、戒烟戒酒、加强营养、顾护正气，《内经》云：“精神内守，病安从来？”以及“正气存内，邪不可干”都为此提供理论依据；已病早治，《素问·痹论》云：“病久入深，营卫之行涩，经络时疏，故不通”，指出：久病可致营卫血液运行缓慢滞涩，经脉失养、堵塞，不通则痛，肾气统帅一身阳气，全身精血来源于肾精，肾气亏损、肾精不足，亦导致血液运行不畅，而加重血瘀。另外，血瘀又可致肾精得不到濡养，精微物质不能输布到肾，失其养分，加重肾气的衰弱，所以肾虚、血瘀相互作用、相互联系，导致疾病的不断加重，因此，早发现早治疗对于PMOP的愈后也是尤为重要的，钙剂、雌激素类制剂、维生素D等基础药物，结合中医辨证论治予以青蛾丸等中药复方或胶囊，从靶点治疗，改善骨代谢、提升骨密度。并适当平衡自身运动，改善全身骨生物力学结构，现代研究表明，中医五禽戏、八段锦、易筋经等可增加身体平衡能力、协调全身肌肉，从而减少摔倒，导致骨质疏松症骨折的发生[29]；结合PMOP病程长、发病慢、迁延不愈等特点，在疾病的终末期阶段，应该防止并发症的出现，控制由PMOP带来的疼痛、骨折，并合理的使用针灸、推拿等辅助理疗，提高骨肌强度，准确把握“脉、症、证”，结合症候生理特点，对机体补肾精、活血祛瘀，补其不足，损其有余。2021中国骨质疏松诊疗指南[30]也提出肾虚血瘀是PMOP重要的病因病机，由此可见，肾虚和血瘀在PMOP发病中占有重要地位。综上，对于未发生PMOP的高危人群，应进行合理预防、顾护自身；已明确诊断的患者，要早治疗，扶正驱邪外出，加强锻炼，增加骨密度；久病的患者则应该预防并发症的发生，缓解疼痛等症状。

4 总结和展望

PMOP对广大中老年女性造成了极大的困扰，是影响中老年生活质量的慢性病之一。虽然中医对PMOP没有明确提及，但是对其临床症状及治疗早已有明确的记载，基本病因病机是肾虚血瘀，因此，基本治疗原则也是补肾活血祛瘀。近年来，中医药治疗以其简便、便宜等特点已经为越来越多的患者所接受，逐渐成为临床上不可或缺的存在。虽然不同的治疗方法证实了其有效性，但也存在一定局限性，也不能完全治愈PMOP，故应重视“肾主骨”“肾为先天之本”，对其早期预防。同时，其治病机制复杂多样，信号通路之间相互错杂，因此，深入研究PMOP发生机制、精准把握信号通路的发生发展就很有必要，针对性治疗PMOP靶点，为PMOP患者的中医药治疗提供更有力的依据。