骨骼肌影响膝骨关节炎的研究进展

黄钰颖，闵红巍，2*，刘克敏，2

(1.首都医科大学康复医学院，北京 100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院骨与关节康复科，北京 100068)

膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种以关节软骨退变及关节边缘和软骨下骨骨质增生为特征的退行性关节疾病，并伴随着肌肉结构、功能、质量的改变。伸膝无力也被认为是KOA的一个重要危险因素，可影响关节的稳定性，导致KOA患者疼痛和功能下降。在2020版中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南[1]中，运动治疗被推荐为OA疼痛管理的核心部分之一。但目前骨骼肌在KOA病理生理学中的作用机制尚不清楚，因此深入了解KOA患者骨骼肌结构与功能的改变及其作用机制有助于早期开展针对性的干预措施，以防止疾病的进一步恶化。本综述从骨骼肌的细胞分子水平、组织结构水平、功能水平三个方面，探讨骨骼肌对KOA病理生理学改变的影响及其机制，为KOA的研究和防治提供思路。

1 细胞分子水平上骨骼肌对KOA的影响

随着肌肉收缩，骨骼肌可以释放某些肌源性细胞因子，如肽和生长因子[2]，从而在分子水平上以旁分泌机制与滑膜、脂肪、软骨和骨骼相互作用，并发生相应变化。骨骼肌可释放胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1、鸢尾素和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等细胞因子，参与调节骨骼发育[3]。但目前尚无研究提示肌源性细胞因子是否参与KOA关节周围骨质增生过程。此外，肌源性细胞因子还可能参与软骨代谢过程。一项动物实验证实关节腔内注射鸢尾素能降低软骨的侵蚀和减轻滑膜炎，进而改善患肢的步态特征[4]。不仅如此，还有研究发现与肌肉细胞共培养的软骨细胞不仅可以抵抗OA发病过程中白细胞介素(interleukin，IL)-1β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α诱导的胶原蛋白破坏，而且显著增强生成软骨重要成分(Ⅱ型胶原蛋白)的能力[5]。Rainbow等[6]的研究表明肌源性细胞因子可直接在mRNA水平上消除了IL-1β和TNF-α诱导的炎症表达，降低促炎细胞因子的软骨破坏力。但还需要进一步的人体研究来证实肌源性细胞因子在KOA发生过程中调节软骨代谢的潜能。

2 组织结构水平上骨骼肌对KOA中的影响

KOA的发生发展与骨骼肌密不可分，骨骼肌可影响KOA的进程，也可随着KOA的进展而发生相应的变化。骨骼肌由慢收缩(Ⅰ型)和与快收缩(Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅱx型)组成，大多数人骨骼肌中只存在Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱx型。一般来说，混合纤维即共同表达Ⅱa型和Ⅱx型(Ⅱa/x型)的肌纤维，表明肌肉健康状况不佳，可能存在肌肉功能受损[7]。有研究发现早、中期KOA患者Ⅰ型纤维较少、Ⅱa/x型混合纤维增多[8]，晚期KOA患者的股外侧肌中混合纤维的比例增高[9]。但Noehren等[7]认为骨关节炎患者肌纤维类型比例变化可能仅影响次极量运动，并不一定影响功能，因为只要股外侧肌中存在约50%的Ⅰ型肌纤维即为健康状态。此外，还有研究发现股内侧肌纤维数量的减少和纤维类型的改变与股四头肌无力和KOA疼痛有关[10]。目前介导纤维类型转变的病理机制仍在进一步探索中，然而，明确纤维类型转变是早期疾病病理过程导致的结果，还是为KOA发病过程因废用而出现的病理改变，对于早期针对性的指导治疗KOA患者肌肉缺陷，改善预后尤为关键。

虽然肌纤维的收缩成分(如肌球蛋白重链)是决定肌肉整体功能的基础，但OA患者骨骼肌细胞外基质异常的胶原沉积也会限制肌肉的再生能力，并影响股四头肌强度。卫星细胞作为细胞外基质中的一种肌肉干细胞，在骨骼肌损伤修复中发挥重要作用。有研究发现KOA患者卫星细胞密度显著降低，且卫星细胞密度与肌肉总胶原含量呈负相关[7]。Hanssen等[11]的研究显示增加健康人下肢肌肉训练量可增加肌肉卫星细胞数量。而肌肉力量训练是否能够同样提升KOA患者的肌肉卫星细胞密度，以及逆转或减缓细胞外基质中胶原蛋白的沉积目前均尚不明确，也需进一步研究。

肥胖作为KOA的一个关键危险因素，可通过增加关节的机械负荷对KOA病理生理学产生影响[12-13]。随着机体的衰老、肌肉减少或骨质疏松，肌肉中脂肪组织所占的比例越大，肌肉质量越低，肌肉力量越弱，并且股四头肌内脂肪浸润比例与KOA的症状和结构严重程度密切相关[14]。此外，脂肪组织作为内分泌器官，还会分泌炎症细胞因子(如IL-1b)和脂肪因子(如瘦素)，并参与KOA的发病过程[12]。有趣的是，有研究猜测肌源性细胞因子或许可以抵消脂肪组织释放的促炎因子的有害影响，并维持整个身体的稳态[15]。

3 在功能水平上骨骼肌对KOA的影响

3.1 肌力 目前关于KOA患者肌肉特性的研究主要集中于股四头肌。股四头肌是膝关节的减震器和关节稳定器，能够在负重和运动时保护关节表面。伸膝无力会导致关节机械应力发生改变，从而增加了KOA的发病风险。一项荟萃分析研究表明，随访2.5～14.0年伸膝无力的人群中出现症状性KOA的总体风险与KOA患病的风险增加[16]。除股四头肌无力外，也有其他研究表明KOA发病过程中下肢运动链中的其他肌肉也有不同程度力量下降。一项横断面研究发现，在45～70岁单侧受累的KOA患者中，患侧踝关节外翻、髋关节外旋和内旋肌力减弱最为明显，而并非伸膝肌力[17]。

肌肉强度与KOA患者症状、膝关节功能都存在较强的相关性。近期一项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)表明，通过增强股四头肌力量，可减轻KOA患者膝关节的疼痛症状，并可提高步行能力[18]。Chang等[19]发现KOA患者髋外展肌力在基线水平每增加0.1 Nm/kg，2年后膝关节退行性改变的风险降低17%～20%，5年后功能和残疾预后不佳的风险降低6%～9%。同时，髋外展肌力量越大，2年后膝关节退行性改变的程度、5年后功能和残疾预后不佳的风险越小。多项RCT研究[20-21]也证实持续4～12周的髋关节强化训练可在短期内缓解疼痛并提升功能。最近的一项系统综述对相关RCT研究进行总结，发现与单独进行股四头肌锻炼相比，股四头肌联合髋关节强化训练可使患者获得更明显的疼痛缓解和功能改善[22]。

除与膝关节症状及功能存在显著相关性外，股四头肌肌力下降也会引起髌股关节排列失调及负荷异常，进而可能推动KOA的进程[23]。一项多中心的前瞻性队列研究也证实股四头肌无力会增加女性髌股关节外侧软骨损伤的风险[24]。最新的荟萃分析研究显示无论是胫股还是髌股间隙，伸膝肌肉强度下降都会增加软骨丢失的风险，但这二者关系并不显著[25]。既往也曾有荟萃分析指出伸膝肌强度的降低会增加髌股关节退化风险[26]，但与目前的证据存在矛盾。可以明确的是KOA患者下肢存在不同程度的肌肉力量下降，但肌力是否可以作为减少KOA发生或延缓疾病进展的预测指标，仍需进一步研究。

3.2 肌肉激活模式 目前研究发现KOA患者存在异常的肌肉激活模式。Smith等[27]的一项横断面研究显示，与无症状的KOA患者相比，有症状KOA患者行走时和站立时外侧腘绳肌和股四头肌肌肉激活明显增加。此外，对不同日常活动(如行走、上下楼梯、坐到走)的肌电活动进行研究，发现当关节承受较大负荷(如上楼梯)时肌肉共激活程度更高。且无论在进行何种活动，膝关节内、外侧肌的共激活均高于腘绳肌和股四头肌共激活[28]。这种主动肌和拮抗肌协调收缩(即肌肉协同激活)的模式被认为是KOA患者进行活动时关节稳定、负荷分配和运动控制的主要机制[28]。然而，也有研究发现这种异常激活模式可能受到临床症状的影响。一项横断面研究认为有症状的KOA患者在站立时激活外侧腘绳肌可减轻膝关节胫股内侧疼痛[29]。黄萍等[30]的研究结果显示单侧KOA患者患侧行膝关节置换术后疼痛及关节功能明显改善，但较健侧相比，患侧下肢肌肉肌电活动仍未恢复至正常水平，这可能是与患者长期疼痛下习得的异常步态在术后未能得到纠正有关。Liang等[31]采用反重力跑步机对1例KOA急性发作患者进行2周的康复训练，该患者除膝关节疼痛和下肢行走能力得到改善外，其治疗后的股直肌、半腱肌和股二头肌的肌肉激活幅度较治疗前均有不同程度的提升。另一项临床研究发现KOA患者步态模式的膝关节内收力矩越小，越能增加肌肉的协同收缩指数，从而减小膝关节的负荷[32]。此外，也有证据表明在步行周期的站立阶段减少下肢内侧肌肉协同收缩的持续时间和幅度或许可减少胫骨内侧软骨的丢失[33]。综上所述，KOA患者即使是膝关节置换术后仍会存在异常肌肉激活模式，步态训练或其他康复训练手段也许可改变这种异常模式，但也需要进一步明确受损的肌肉激活与症状和结构进展之间的关系，从而指导更精准的康复训练。

4 总结与展望

骨骼肌作为关节功能的基础，在KOA发病过程中可从细胞分子、组织结构及功能三个方面发生变化，最终影响KOA患者的症状和功能。大量研究证实肌肉力量训练在改善关节功能、缓解疼痛的同时，有助于延缓KOA的进程[22，34-35]。最新研究表明，体育锻炼可以通过调节表观遗传机制对肌肉的稳态和力的产生在衰老过程中发挥有益的影响[36]，但目前尚无研究表明运动疗法同样能通过调节表观遗传机制对KOA患者产生影响，仍需深入探索运动疗法背后有益影响的作用机制。此外，目前关于KOA患者骨骼肌的研究多集中于肌力及肌肉激活等肌肉功能方面，而对于骨骼肌结构或细胞分子变化的相关临床研究较少，需要更多研究全面探索骨骼肌在KOA发病过程中的改变及作用，有助于进一步优化治疗方案。

目前关于KOA患者运动强度的研究愈发受到重视。最新的临床试验荟萃分析表明，当膝伸肌力量提升30%～40%，运动训练才可能对KOA产生的疼痛和残疾发挥有益的效果[37]。但最新的RCT研究结果表明相较于低强度力量训练(从单次能够举起的最大力量的30%～40%开始)，对轻中度膝关节骨关节炎患者进行高强度力量训练(从75%的单次能够举起的最大力量开始，并且每周力量逐渐递增)并不能显著减轻膝关节疼痛[38]。因此选择合适的运动的类型、持续时间、运动频率和运动强度对于提高KOA患者训练效果及依从性格外重要。并且因为个体差异的存在，若能通过规范化流程制定出个体化的运动处方，也许能在一定程度上提升运动训练的疗效，从而使患者更加获益。