炎性衰老对老年重症肺炎预后的影响

游乾义，胡明冬

陆军军医大学第二附属医院老年与特勤医学科／陆军军医大学第二附属医院健康管理科，重庆 400037

肺炎（pneumonia）是1种常见的急性下呼吸道感染性疾病。其发病率明显存在年龄差别。老年患者免疫抗性和组织抗性能力［1］下降，合并慢性疾病，其发病率和死亡率相对较高，且更容易发展成为重症肺炎（severe pneumonia）导致不良的预后结局［2］。虽然肺炎是发生在肺部的炎症，但其发病机制涉及宿主的全身反应，涉及不同生理系统，并且肺炎虽然是急性起病，但其预后往往与先前存在的慢性病息息相关［3］。统计分析，85～89岁的患者入住ICU的人数是年轻人群的3.3倍，90岁及以上的患者入住ICU的人数是年轻人群的5.8倍［4］。本文综述老年患者炎性衰老及细胞因子风暴导致重症肺炎发生的机制。

意大利的Franceschi等［5］在2000年扩展“衰老的网络理论”时首次提出炎性衰老（Inflamm-aging）新概念。认为，当感受到外来压力源（不同的物理压力源如紫外线、伽马辐射和热量，化学压力源如新陈代谢产物、氧自由基和还原糖，以及生物压力源如病毒、细菌）时机体会诱发炎症反应达到消除应激源的目的，而在老年人中，由于应激源的长期存在或免疫失调机体出现低度的、慢性的、无菌性的炎症状态，这种炎症状态称为炎性衰老。国内夏世金等［6］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，较全面地阐述炎性衰老的内涵，并在国内外率先开展炎性衰老的分子生物学机制实验研究，基于基因芯片和系统生物学等技术发现，炎症稳态失衡是炎性衰老发生的主要机制，同时发现淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷可通过重构炎症稳态而有效干预炎性衰老，取得一些开创性的成果［7］。

1 炎性衰老的机制

1.1 免疫衰老随着年龄的增加，机体免疫功能随之下降，这种免疫失调的状态被称为免疫衰老。免疫衰老通过先天免疫系统和适应性免疫系统的失衡和衰老相关分泌型细胞（senescence associated secretory phenotype，SASP）与炎性衰老密切相关。在衰老的背景下，适应性免疫细胞通过增加自身免疫、Th17细胞激活和免疫监视驱动的衰老细胞的清除能力降低促进炎性衰老，而先天免疫细胞通过偏向髓系分化驱动炎性衰老。衰老的巨噬细胞可能无法清除组织中分泌促炎因子的SASP，因此先天免疫细胞衰老可以直接或间接促进炎症［8］。

1.2 氧化应激氧化应激导致的炎性衰老是由氧化损伤产物所介导的，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS可以通过Toll样受体（Toll-like receptors，TLR） 和NLRP3炎 症 小 体 促 进 炎 症 反应［9-10］。ROS的 产 量 增加通过MyD88适配器 激 活TLR4，启动炎症反应，其关键介质是IL-1、IL-6和TNFα。另一种ROS促进炎症反应的机制是通过直接激活NLRP3炎症小体，NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，当该复合物在胞质组装完成后激活半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1），caspase-1进一步切割pro-IL-1β和pro-IL-18形成成熟的IL-1β和IL-18进而促进炎症反应［11］。

1.3 线粒体的作用Yu等［12］通过分选健康年轻受试者（＜35岁）和健康老年受试者（＞50岁）的CD4＋T细胞，分析两者幼稚T细胞和记忆T细胞代谢反应。结果显示，来自老年受试者的CD4＋T细胞相比年轻受试者的CD4＋T细胞表达更高线粒体水平、氧化呼吸能力以及ROS的产生，而葡萄糖的摄取和细胞ATP水平无明显差异，最终导致分泌更高水平的促炎因子［12］。同时，线粒体DNA释放到细胞外，在血液中能发挥损伤相关分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）作用，促进炎症的发生［13］。

2 炎性衰老导致重症肺炎不良预后

2.1 免疫衰老与炎性衰老共同加重重症肺炎不良结果先天免疫是抵抗入侵病原体的决定因素。虽然先天免疫涉及复杂的细胞和信号网络，但这些细胞和信号发挥积极的作用以消除入侵生物并保持组织完整性［2］。在炎性衰老环境中，造血干细胞更倾向于髓系分化，导致外周淋巴细胞的减少［14］，同时衰老相关分泌型细胞分泌多种炎性SASP因子，这些SASP因子可能会诱导邻近先天免疫细胞获得衰老表型［15］，从而降低先天免疫系统的防御能力。先天免疫系统通过募集免疫细胞到达感染部位，激活补体系统促进死亡细胞的清除。免疫衰老影响先天免疫细胞的比例和功能，使老年人对入侵病原体产生不适当的免疫反应。在健康老年人肺部，免疫细胞如巨噬细胞、自然杀伤细胞比例降低，中性粒细胞比例升高。巨噬细胞和NK细胞数量的减少降低了机体对外来病原体的清除能力，虽然中性粒细胞同样可以清除感染灶但过多的中性粒细胞聚集在感染部位反而会导致严重的肺组织损伤［16］。CD4＋T和CD8＋T是人体中重要的免疫细胞，在清除外来病原体尤其是病毒中发挥重要作用。D'Alessio等［17］发现，在实验小鼠的肺部注射脂多糖之后，调节性CD4＋T细胞（Tregs）会在肺部聚集，而这些Tregs细胞通过分泌TGF-β对限肺损伤严重程度起关键作用。CD8＋T同样被证明在感染病毒后作为IL-10的来源可以抑制肺损伤［18］。胸腺是T细胞发育成熟的场所，老年人淋巴细胞数量的减少与胸腺的萎缩息息相关，同时伴有功能的减低包括CD8＋T细胞增殖能力降低，CD4＋T细胞功能降低，Th（辅助性淋巴细胞）亚组的减少（Th1和Th2）。在炎性衰老环境中，造血干细胞偏向髓系分化导致淋巴细胞数量减少，因而T细胞、B细胞对病原体反应能力减弱［8］。因此，老年人群其自身处于炎性衰老环境下并伴随有免疫细胞功能衰退、先天免疫系统和适应性免疫系统功能失衡以及外周淋巴细胞数量的减少使得老年人群在感染肺炎后更容易出现不良结局。

2.2 炎性衰老加重细胞因子风暴老年人长期处于1种低度、慢性炎症状态，即“炎性衰老”，与健康青年人相比血液中含有更高水平的的IL-6［19］。而外周循环中高水平的IL-6会促进肺部炎症发生和组织损伤［20］，并促进病毒的复制［21］。 因此，老年人由于其肺部组织本身具有的炎症所造成的组织损伤和IL-6对病毒复制能力的增强，在感染病原体后较易成为重症肺炎患者。研究表明，重症SARS-Cov-2病毒感染患者常出现一种异常的炎症反应，表现为循环血流中出现高水平的C反应蛋白（CRP）、白介素-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及淋巴细胞的减少，这种反应被称为“细胞因子风暴”，这可能是SARS-CoV-2高致死率的原因之一［22］，这种严重的由免疫失调造成的巨大冲击同样存在于其他病原体感染中。模式识别受体（PRR）同样有助于炎性衰老和细胞因子风暴的发生，Toll样受体和DAMPs通过各种细胞内信号通路（如AMPK、MyD88、RAGE等）激活NF-κB，并释放大量细胞因子、趋化因子和干扰素（IFN）。SARS-CoV-2是单股正链RNA病毒，其通过宿主细胞内RNA传感器如TLR3，7和8、细胞内识别异常病毒mRNA的视黄酸（维甲酸）诱导基因蛋白I（RIG-1）以及线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）感知并激活PRR［23-24］。如前所述，老年人群的CD4＋和CD8＋T细胞表达更高的线粒体水平和ROS的产生，而ROS介导的氧化应激反应和Toll样受体的激活所引起的炎症反应可能是炎性衰老发生的机制之一。研究发现，NLRP3炎症小体依赖性反应通过SARS-CoV-2的内体扩增、氧化应激、DNA损伤以及多个DMAPs激活，诱发NF-kB-和IL-1β，IL-18，IL-33介导的炎症级联反应，并引起细胞因子介导的高炎症反应和细胞因子风暴［25］。综上所述，可以认为在炎性衰老环境下，外周循环中异常升高的细胞因子可以通过各种信号途径诱导肺部炎症的发生和组织损伤，导致肺部对外来病原体的防御能力减弱，当老年患者感染了病原体后，病原体更易破坏肺部组织并诱导更为严重的炎症反应。

2.3 炎性衰老环境下增多的DNA加重老年人肺部炎症线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）和端粒DNA（telomere DNA）在全身炎症调节中发挥着重要作用。研究发现，衰老细胞释放的mtDNA可能是导致炎性衰老的关键因素［26］。当ROS产生后会诱发氧 化mtDNA（Ox-mtDNA）生 成，Ox-mtDNA在FEN1酶的切割下形成氧化mtDNA片段，这些小片段最终会逃逸进入细胞质和血液循环中，在细胞质中这些小片段会被NLRP3炎症小体和环状GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）识别，并共同引发炎症反应［27］。端粒DNA作为细胞外抗炎DNA的重要来源，随着年龄的增长而耗尽，端粒DNA的缩短是全身老化的标志并与全身炎症相关［28］。在肺炎期间，由炎性衰老状态高ROS水平带来的mtDNA的增加和病毒感染宿主细胞产生的大量mtDNA协同作用诱导更为严重的炎症反应，同时抗炎性telDNA呈年龄依赖性减少导致促炎反应和抗炎反应的失衡，因此老年人群在感染后往往伴随严重的全身炎症反应，并有可能危及生命。

3 总结

由于老年人处于1种长期、低度的炎性状态下，在感染肺炎后常发展为重症肺炎。炎性衰老环境下，造血干细胞偏向髓系分化以及免疫细胞的衰老促使机体免疫失衡，同时循环中多量的细胞因子易引起肺部炎症和组织损伤以及由于高ROS水平带来的mtDNA水平升高和年龄相关性telDNA的减少，使得老年人对外来病原体抵抗能力减弱，表现出更明显的肺部炎症和细胞因子风暴。因此，关注于如何拮抗炎性衰老可能为老年人在感染外来病原体后出现的严重结局提供新的预防和治疗策略。炎性衰老是1种低度的、慢性的炎症状态，因此使用的药物应是长期、安全、无毒、适合长期服用的，已知的适用药物包括二甲双胍、白藜芦醇［29］和淫羊霍苷［7］等，生活方式的改变同样有助于拮抗炎性衰老，如低热量饮食、适量添加锌离子摄入和锻炼等［30］。综上所述，老年人由于其机体自身细胞的衰老伴随着促炎和抗炎反应的平衡，在面对各种压力源时表现出更为敏感的炎性反应。因此，认识和了解老年人机体结构、细胞、环境的改变对预防和治疗老年急慢性疾病具有极大的帮助。