SIRT1在雌性配子发生中的作用及相关疾病的研究进展

温恬, 吴秋鑫, 吴江,*

SIRT1在雌性配子发生中的作用及相关疾病的研究进展

温恬1,2, 吴秋鑫1, 吴江1,*

1.广东海洋大学滨海农业学院, 湛江 524088 2.南京农业大学动物医学院, 南京 210095

沉默信息调节因子1[Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1,Sirt1]是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的组蛋白去乙酰化酶, 可与FOX转录因子家族中的O亚家族(FOXOs)、P53等多种转录因子结合。Sirt1通过调控卵巢储备、卵泡形成发育、卵母细胞分化成熟、颗粒细胞功能等生理过程影响雌性生殖系统的生命活动。作者综述了Sirt1对雌性生殖细胞发育及成熟的影响, 并总结了Sirt1在多种雌性生殖系统疾病中的研究进展, 以期利用其作用机制为提高雌性配子品质和改善雌性生殖机能的相关研究提供理论依据。

Sirt1; 雌性配子; 卵巢; 配子发生; 疾病

0 前言

雌性配子发生(Female Gametogenesis)是雌性原始生殖细胞(Primordial Germ Cells, PGCs)发生形态学变化形成卵原细胞(Oogonia), 再经过卵子发生(Oogenesis)最终形成成熟卵细胞并排出体外的过程, 可大致分为两个阶段: 一是雌性原始生殖细胞有丝分裂与分化, 二是卵原细胞的减数分裂, 即卵子发生。原始生殖细胞的分裂属于增殖阶段, 它既可以分裂成干细胞, 也可以分化成初级卵母细胞, 之后初级卵母细胞从细线期经偶线期、粗线期、双线期到达核网期, 此时卵母细胞核核仁膨大、合成活跃, 成为生发泡(Germinal Vesicle)。卵母细胞在卵泡内生长发育成熟后排出[1]。

在动物机体中, Sirt1在生殖生理方面的重要作用已日益被挖掘并研究, 作为可结合FOXOs、Ku70、p53、p65等多种转录因子的去乙酰化酶[2-4]。Sirt1通过调控其下游基因的表达来影响雌性生殖细胞的分化、性激素的分泌[5-6]。

近年来, Sirt1与疾病的关联研究取得相应的进展, HIC1(Hypermethylated in cancer 1, 肿瘤超甲基化基因1)/Sirt1/p53轴中高甲基化的表观遗传调控和失调与恶性肿瘤的发生有关[7]。研究证实, Sirt1表达对一些雌性生殖疾病诊治有一定的帮助, 如多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等。该文旨在总结近年来Sirt1在雌性生殖生理及相关疾病中的研究成果, 以期为相关研究及疾病的诊治提供有意义的参考。

1 Sirt1基因

Sirt1是酵母Sir2基因的哺乳动物同源物, 属于乙酰化酶(Sirtuin)家族, 目前被研究报道最多, 由747个氨基酸组成, 保守性高, 定位于细胞核或细胞质, 存在核质穿梭现象[8]。Sirt1是依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶, 通过赖氨酸残基去乙酰化调节相关基因表达, 其靶基因包括Forkhead box O(FOXO)家族、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活物1-alpha(PGC1-α)、Ku70、NF-kB(p50/p65)/Beclin 1和β-catenin等多种转录因子及蛋白[2-4]。Sirt1在乙酰化修饰水平下参与基因转录沉默、细胞生长周期调节和能量代谢, 具有促进在表观遗传调控机制和非表观遗传调控机制中的其靶基因去乙酰的能力[10-11]。

Sirt1激动剂如白藜芦醇和其他一些多酚化合物可通过调控Sirt1, 进而显著提高卵母细胞的活力[12]。如今, Sirt1调节线粒体延缓衰老的机制已应用于人类ART(Assisted Reproductive Treatment, 人工辅助生殖)。可见, Sirt1与雌性生殖系统发育的联系紧密。

2 Sirt1与卵子发生

2.1 卵巢储备和卵泡形成

在生殖系统发育过程中, 可出现由于促性腺激素释放激素(Gonadotrophin releasing hormone, GnRH)神经元迁移失败, Sirt1功能沉默导致性腺功能减退的现象[13]。Sirt1在哺乳动物卵巢、子宫等多个雌性生殖组织器官中必不可少, 它参与卵巢和子宫的正常发育、卵泡发生、卵母细胞染色质浓缩、颗粒细胞增殖等过程。在哺乳动物中Sirt1信号通路通过调节原始卵泡发育与卵泡闭锁, 从而影响卵泡储备和卵巢寿命[6]。除此之外, Sirt1 mRNA表达量与黄体化颗粒细胞分泌孕酮能力、雌激素分泌水平存在明显的正相关性[5-6]。研究显示, 被切除双侧卵巢后的雌性小鼠的卵巢、心脏、主动脉和骨骼肌等多种组织中Sirt1蛋白表达量明显减少[14-15]。

Sirt1激活信号通路抑制原始卵泡发育的启动, 减少了卵泡的消耗, 增加了卵巢的储备, 从而延长卵巢寿命, 其作用机制与雷帕霉素(mechanistic target of rapamycin, mTOR)信号传导的减弱、卵巢Sirt1以及其底物NPF1和FOXO3a的水平增加有关[16-17],通过参与颗粒细胞凋亡过程调控卵泡闭锁退化[18]。FOXO3a正是Sirt1的靶点之一, 其被抑制后导致原始卵泡快速消亡, 而mTOR信号可感知细胞的营养状态, 抑制卵泡休眠[19]。有研究发现, 如果转基因小鼠的Sirt1过度表达, 除了表现出热量限制(Calorie Restriction, CR)表型外, 还会导致小鼠性成熟缓慢[20]。Sirt1的过表达也会改变发情周期、增加发情天数, 可能是因为N-OX小鼠的发情期间未正常升高FSH水平以启动下一个卵泡周期, 其内在机理可能是SIRT1基因受干扰后, FOXO转录活性降低, mTOR信号下调, 从而对细胞G1期的阻滞作用减弱, 使细胞由G1期进入S期, 促进了细胞增殖[21]。

Cincoet等[22]提出Sirt1在原始卵母细胞转化过程中与卵泡NAD代谢变化有关, 当NADH/NAD的核比率显著降低时, 卵母细胞中Sirt1的核定位在原始卵泡觉醒过程中增强, 从糖酵解代谢向氧化磷酸化转变, 从而增强了生长过程中的能量供应。此观点与Sirt1介导的PGC-1α的激活是一致的, 后者促进了有丝分裂子的生物发生和氧化磷酸化[23]。上述研究提示, Sirtuins可作为卵巢内旁分泌因子和卵母细胞调节因子, 决定原始卵泡的发育状况。

此外, 基于Sirt1激活剂Sirt1720或白藜芦醇的研究也取得了类似的结果[24], 佐证了用Sirt1调节卵泡动力学作用以防止卵巢衰老的观点。石洁等[25]研究发现, 白藜芦醇和尼克酰胺可剂量依赖性地调节猪卵巢颗粒细胞中Sirt1基因的表达, Sirt1基因表达量升高引起雌激素受体(Estrogen Receptor, ER2)、卵泡刺激素受体(Follicle Stimulating Hormone Receptor, FSHR)、促黄体生成素受体(Luteinizing Hormone Receptor, LHR)表达量上调, 同时也证实Sirt1基因可通过参与猪卵巢颗粒细胞生殖激素受体表达调控影响猪卵巢颗粒细胞生殖激素分泌。

2.2 卵母细胞分化与成熟

2.2.1 卵母细胞染色质重塑

生长过程中的卵母细胞在Sirtuins的参与下形成了功能发育完全的卵母细胞。在此期间, 围绕在胚泡(GV)内的染色质经历了形态、结构和功能重构, 而染色质构型被认为是所有被研究物种的卵母细胞分化和发育能力的标志。哺乳动物中, 组蛋白乙酰化在染色质致密的后期加强, 在卵母细胞的成熟过程可观察到完整的组蛋白去乙酰化现象[6]。

在染色质紧实过程, Sirt1 mRNA的含量发生了显著变化。Sirt1表达增加可能导致同一残基甲基化所需的H3K9去乙酰化程度加深, 从而使染色质螺旋化, 同时GV0与GV1之间的转变增加, 这一假设已通过测定卵母细胞Sirt1蛋白的表达水平来证实[26], 并同时参考了H3K9的乙酰化状态和甲基化状态程度。

2.2.2 卵母细胞减数分裂成熟

在牛卵母细胞最后的生长阶段, 染色体浓缩, Sirt1转录本显著增加。在小鼠卵母细胞成熟过程中, 通过对GV和MII阶段卵母细胞中多聚体结合mRNA的全基因组分析, 相同的转录本(Sirt1)被显著翻译。在人和动物活体模型中, 多项研究揭示了Sirt1活性调节在生长成熟的卵母细胞功能发育过程中所起的作用。例如在玻璃化过程中, 实验者给予非竞争性泛Sirtuins抑制剂NAM与Sirt1位点结合, 抑制剂最终会破坏小鼠和猪体内减数分裂I的开始和MII捕集的建立, 卵母细胞中出现多极纺锤体、染色体排布异常以及染色体滞后分裂等表型[27], 证实Sirt1表达与ROS(Reactive Oxygen Species, 活性氧)含量呈负相关。相反, 在玻璃化过程中通过补充白藜芦醇激活Sirt1可以改善小鼠、猪和牛的卵母细胞质量和胚胎发育。同样, LEE等[26]发现在猪COCS体外培养液中添加适量Sirtuins泛激动剂白藜芦醇能够显著增强卵丘细胞的扩展速率。Sirt1表达增加后, 诱导b型白藜芦醇与卵母细胞线粒体合成和降解增强有关, 从而提高线粒体功能和雌性配子的发育能力。此外, Sirt1的特异性抑制剂EX527导致小鼠卵母细胞活性氧增加, 细胞分裂中期赤道板异常, Sirt1可能通过调节氧化还原状态使纺锤体组装正常从而影响卵母细胞成熟。

在纺锤体中, 分布在完全成熟的卵母细胞里的Sirt1, 降低了α-微管蛋白的乙酰化作用, 这已经通过Sirtinol(一种Sirt1脱乙酰酶抑制剂)治疗得到了证明[28], 利用共定位分析定量了Sirt1与纺锤体α-微管蛋白的缔合。另一方面, Sirt1可能通过卵母细胞纺锤上的均等定位, 通过其他PLK1调控促进微管聚合[29]。同时, Sirt1参与了泛素-蛋白酶体系统调节的染色质[30], 推测Sirt1和泛素-蛋白酶体系统交叉串扰, 相互影响。

总而言之, 在卵母细胞发育过程中, Sirt1通过选择性地去乙酰化组蛋白底物(如H3K9)来促进甲基化和染色质缩合, 从而维持染色质重构的过程。而在减数分裂恢复期间, Sirtuins的活性主要体现在控制氧化应激反应和纺锤体组装, 确保正常减数分裂实现染色体分离。Sirt1在未成熟的卵母细胞囊泡中是表观遗传作用模式, 比如组蛋白H3中赖氨酸K9的BML-278驱动的三甲基化应该是囊泡表观遗传转化的结果。

3 Sirt1与雌性生殖系统疾病

基于以上论述, 笔者检索了通过调控Sirtuin蛋白表达等活动改善雌性的生殖疾病状况的相关文献[相关疾病如多囊卵巢综合征(PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等], 这些文献还涉及了尝试通过调控Sirtuin减缓生殖衰老的研究。

在几种癌症中发现Sirt1高水平表达, 包括乳腺癌, 卵巢癌等, 其具体功能是参与细胞增殖、存活、分化和癌变, 其中癌细胞中1(HIC1)/ Sirt1/ p53轴中高甲基化的表观遗传调控和失调与恶性肿瘤的发生有关[7]。特别的是, Sirt1也在细胞缺氧时强烈增加并重复循环[31]。早期Sirt1被描述为去乙酰化组蛋白H1、H2和H4[32], 有利于肿瘤研究进展的染色质重构。然而, 尽管有明显的表观遗传能力, 笔者查阅相关文献后发现只能通过它们已知的作用于不同基质的能力, 来确定目前HDACs和Sirt1目前与癌症的相关性。前文提到Sirt1是重要的非组蛋白核蛋白(如p53、E2F1或NF-kB)的调控基因, 在这里它通过去乙酰化和p53抑癌基因的降解, 再加上同时是多种miRNA的靶基因, 其过表达影响肿瘤细胞的存活[33], 然而作用于胞质内靶点的机制存在争议, 猜测致瘤作用与PI3K/IGF-1R信号有关[34]。此外, 已知Sirt1可以使转录因子的FOXO家族去乙酰化, 从而抑制促凋亡因子, 分别使用激素响应和三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC)模型、MCF-7和MDA-MB-231细胞系, 发现Sirt1活性抑制后, 原来受其影响导致沉默的肿瘤抑制基因启动子会恢复活性状态[31]。

3.1 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种代谢性疾病, 影响约6-10%的育龄妇女, 临床表现多样。除了生殖功能改变(不孕、排卵障碍、多囊卵巢和雄激素增多), 多囊卵巢综合征还与抗胰岛素和高胰岛素血症有关[35]。一个随机对照试验表明, 在临床模型中, 白藜芦醇水平显著降低的PCOS患者体内的肾上腺雄激素与胰岛素水平下降[36], 白藜芦醇对PCOS表型的有益影响可以归结于它的抗氧化性能。在PCOS大鼠模型中, 发现卵巢中Sirt1的表达低于正常大鼠, 而使用盐酸二甲双胍(MetF)或降糖药降低卵巢胰岛素抵抗的治疗逆转了这一效应[37]。

3.2 卵巢癌

Sirt1过表达会影响上皮性卵巢癌的不良预后和化学耐药性。正常和癌变的卵巢细胞均表达两种雌激素受体(ER): ERα和ERβ, 在细胞增殖和侵袭性中起着不同的作用。Sirt1与ERβmRNA和蛋白质水平呈负相关, 并且特定的ERβ激活剂KB9520强烈抑制Sirt1mRNA的表达[38], 这支持了Sirt1在卵巢上皮癌(OEC)中作为肿瘤启动子的作用。Sirt1是缺氧诱导因子1α(HIF1α)的下游靶标。缺氧是与几种类型的肿瘤相关的疾病, 特别是HIF1α表达增加预示了卵巢癌的不良预后, Sirt1表达是由缺氧诱导的, 而HIF1α沉默间接地阻碍了Sirt1表达。最后, NF-κB信号通路参与了低氧诱导的Sirt1上调, 从而增强了这种III类赖氨酸脱乙酰基酶与卵巢癌之间的联系[39]。

3.3 乳腺癌

Sirt1关联乳腺组织中的雌激素通过经典核雌激素受体(ER)和G蛋白偶联膜结合雌激素受体(GPER)激活的转导网络。Sirt1过表达促进了乳腺癌, 并且有助于耐药基因的表达, 这一过程涉及到FOXO1去乙酰化, 其会在Sirt1抑制后恢复[40], 同时, Sirt1表达与肿瘤侵袭性和无病生存率(DFS)相关。已有研究证实Sirt1可以作为评估乳腺癌恢复状态的标志物, 并为其转移和复发的几率提供参考依据。

3.4 子宫内膜癌

子宫内膜癌(Endometrial carcinoma, EC)是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一,其发病率仅次于宫颈癌, 但是在一些发达地区其发病率达到甚至超过了宫颈癌, 而且有逐年上升并且年轻化的趋势。Sirt1可调节FoxO1的表达, 进而调节脂类代谢等细胞生理过程。FoxO1活化后可调节多种基因的表达, 其中包括固醇调节原件结合蛋白1(Sterol Regulatory Element Binding Protein 1, SREBP1), 其通过降低Spl和SREBP-1c的转录活性、干扰转录起始复合物在SREBP-1c启动子区的组装进而抑制SREBP-1转录。以前的研究表明, SREBP1在子宫内膜癌和卵巢中均为高表达, SREBP1的表达与FIGO分期和组织分化程度密切相关, 沉默SREBP1的表达可以诱导细胞凋亡, 抑制细胞增殖[41]。SIRT1在子宫内膜癌中可能作为促癌基因发挥作用, 可促进肿瘤细胞生长、增殖、迁移和侵袭。因此可得出推论: SIRT1可能作为子宫内膜癌基因治疗的靶位点, 为子宫内膜癌的治疗提供新的思路。

3.5 生殖衰老

女性生殖功能的下降是生殖衰老的早期表型。在当今社会, 妇女晚育是实现生殖自由的重要标志, 所以保持生育能力变得尤为重要。研究证明通过增加NAD+以激活Sirt1可能对女性生育能力产生积极的影响, 而饮食干预可能成为对抗生殖衰老的有效疗法[42]。

4 结论与展望

Sirt1作为生物体内重要的去乙酰化酶蛋白, 通过调控卵巢储备、卵泡形成发育、卵母细胞分化成熟、颗粒细胞功能发挥等生理过程多方面影响着雌性生殖功能。诸多学者深入研究, 尝试利用其作用机制延长卵巢寿命、减缓卵母细胞衰老、改善卵母细胞活性来提高生殖机能。在医学领域, 已经有大量研究证明Sirt1可作为多种雌性生殖疾病如多囊卵巢综合征、乳腺癌等的观测位点和治疗靶点。如今Sirt1激活剂与相关技术已经应用于临床研究, 显著提升了雌性生殖健康水平。由上可知Sirt1在雌性生殖机理调节中的重要作用和雌性生殖疾病诊治上的广阔前景。

随着对Sirt1研究的不断深入, 未来无论是健康女性晚年生育还是生殖疾病患者有效治疗都将成为可能。此外, Sirt1的去乙酰化活性还能与体内多种重要的转录因子和转录调节因子作用, 调节基因转录、染色质的稳定性及靶基因的活性, 甚至影响肿瘤的发生发展, 因此可以作为多种癌基因治疗的靶位点, 这为生殖系统癌症的治疗提供了新的思路。

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Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases

WEN Tian1,2,WU Qiuxin1, WU Jiang1,*

1.College of Coastal Agricultural Sciences, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China 2.College of Veterinary Medicine,Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China

Sirt1 (Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog)1) is a Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dependent histone deacetylase; it can bind to various transcription factors such as the O-subfamily of FOX transcription factors (FOXOs), P53, and so on. Sirt1 influences the life activities of female reproductive system by regulating ovarian reserve, follicle formation and development, oocyte differentiation and maturation, granulocyte function and other physiological processes. In this paper, the effects of Sirt1 on the development and maturation of female reproductive cells were reviewed, and the research progress of Sirt1 in various female reproductive system diseases was summarized, so as to provide theoretical basis for the related researches on improving the quality of female gametes and the reproductive function of female.

Sirt1; female gamete; ovary; gametogeny; disease

10.14108/j.cnki.1008-8873.2022.01.028

温恬, 吴秋鑫, 吴江. SIRT1在雌性配子发生中的作用及相关疾病的研究进展[J]. 生态科学, 2022, 41(1): 243–248.

WEN Tian, WU Qiuxin,WU Jiang. Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases[J]. Ecological Science, 2022, 41(1): 243–248.

Q492.5

A

1008-8873(2022)01-243-06

2020-06-03;

2020-07-12

国家自然科学基金项目(31672412); 广东省教育厅科技项目(2016KQNCX062)

温恬(1998—), 女, 江西石城人, 硕士研究生, 主要研究方向为动物生理生化, E-mail: wentianycf@163.com

吴秋鑫(1998—), 男, 广东大埔人, 本科生, 主要研究方向为动物遗传育种, E-mail: xinwq@qq.com

吴江, 男, 博士, 讲师, 主要研究方向为动物生殖生理与干细胞, E-mail: wujiang610@126.com