男性痛风患者血肿瘤标志物异常的临床意义

张敏敏 任敏 张育

(1江苏大学附属武进医院风湿免疫科，江苏 常州 213002；2徐州医科大学附属武进医院风湿免疫科；扬州大学 3附属苏北人民医院风湿免疫科；4医学院)

痛风是以单钠尿酸盐晶体在关节周围沉积为主要特征的风湿性疾病，全球患病率0.1%～10.0%〔1〕。痛风的发病率存在显著的性别差异，男女比例约为20∶1〔2〕。痛风的急性发作是机体对沉积的单钠尿酸盐晶体的炎症反应过程〔3〕。痛风患者体内长期的高尿酸状态可导致机体多脏器功能损害。临床工作中为了明确诊断及排除用药禁忌等，常进行血肿瘤标志物水平的检测。临床发现有多例无恶性肿瘤的痛风患者存在多项血肿瘤标志物异常的现象。为了研究临床中痛风患者血肿瘤标志物异常的比例，明确痛风患者血肿瘤标志物异常的影响因素。本研分析男性痛风患者肿瘤标志物水平〔糖类抗原(CA)199、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CA72-4和胃泌素释放肽前体(proGRP)〕异常的临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年1月扬州大学附属苏北人民医院风湿免疫科131例男性痛风患者，平均(61.79±14.45)岁。所有患者经过急性期抗炎止痛治疗，缓解后进行降尿酸达标治疗和预防复发治疗，随访6个月。本研究经扬州大学附属苏北人民医院伦理委员会批准同意。纳入标准：符合2015年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的痛风分类标准〔4〕。排除标准：(1)合并恶性肿瘤或既往有恶性肿瘤病史者；(2)合并严重感染者；(3)严重心、肝、肾功能不全者；(4)合并其他自身免疫性疾病者；(5)合并精神异常及语言障碍者；(6)资料不完整者。

1.2临床资料和实验室指标 临床资料：记录患者年龄、性别、病程、既往史和并发症等。实验室指标：收集患者的血常规参数〔血红蛋白(HB)、白细胞计数(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)、中性粒细胞计数(NEUT)、淋巴细胞计数(LY)、单核细胞计数(MONO)、血小板计数(PLT)〕、血清白蛋白(ALB)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)、γ谷氨酰转肽酶(γGT)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(SUA)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总胆汁酸(TBA)、胱抑素(Cys)-C、补体(C)1q、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原(Fg)等检测结果。

1.3血清肿瘤标志物水平检测 所有患者在治疗前和治疗后6个月进行血清肿瘤标志物检测。患者在禁食>8 h后抽取清晨空腹静脉血，迅速离心取上清液，采用罗氏科学自动电化学发光分析仪(Cobas E601)及其配套试剂检测血CA199、CEA、PSA、NSE、CA72-4和proGRP水平。各项操作严格按说明书及实验室标准操作程序文件执行。试剂盒提供的正常参考值为：CA199≤27.00 U/ml、CEA≤4.50 ng/ml、PSA<4.00 ng/ml、NSE<17.00 ng/ml、CA72-4≤6.90 ng/ml和proGRP≤69.20 pg/ml。

1.4统计学方法 采用SPSS21.0和Graphpad Prism7.0软件，近似服从正态分布的连续变量采用t检验；如不符合正态分布的连续变量用中位数(P25，P75)表示，采用非参数检验Mann-Whitney检验；计数资料采用χ2检验。以是否存在肿瘤标志物异常为因变量，采用多因素回归分析男性痛风患者肿瘤标志物异常的影响因素。

2 结 果

2.1男性痛风患者的一般特征 共82例(62.60%)血肿瘤标志物异常者，其中CA199异常者6例、CEA异常者18例、PSA异常者9例、NSE异常者25例、CA72-4异常者33例及proGRP异常者32例。其中有1项肿瘤标志物异常者53例(64.63%)，有多项肿瘤标志物异常者29例(35.37%)。

2.2两组一般情况比较 肿瘤标志物异常组年龄和病程较肿瘤标志物正常组显著增加(P<0.05)。与肿瘤标志物正常组相比，肿瘤标志物异常组BUN、Cr和Cys-C水平均显著升高(P<0.05)，而C1q水平显著下降(P<0.05)；两组伴发高血压和糖尿病的比例及HB、WBC、RDW、NEUT、LY、MONO、PLT、ALB、ALT、AST、AKP、γGT、GLU、SUA、TAB和Fg水平均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较〔M(P25，P75)〕

2.3男性痛风患者疾病活动度指标比较 肿瘤标志物异常组ESR水平显著大于肿瘤标志物正常组(P<0.001)，CRP水平较肿瘤标志物正常组无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.4男性痛风患者肿瘤标志物水平比较 肿瘤标志物异常组CA199、CEA、NSE、CA72-4和proGRP水平显著高于肿瘤标志物正常组(均P<0.05)，PSA水平与肿瘤标志物正常组无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组疾病活动度指标和肿瘤标志物水平比

2.5男性痛风患者肿瘤标志物异常影响因素的多因素分析 多因素回归分析结果表明，ESR、BUN、Cr和Cys-C水平是男性痛风患者肿瘤标志物异常的危险因素(均P<0.05)。见表3。

表3 痛风患者肿瘤标志物异常影响因素多因素回归

2.6治疗前后男性痛风患者疾病活动度和肿瘤标志物水平比较 随访过程中有1例失访。81例肿瘤标志物异常的痛风患者，治疗后ESR和CRP水平显著低于治疗前(P<0.001)。6例CA199异常者、18例CEA异常者、9例PSA异常者、25例NSE异常者、33例CA72-4异常者、32例proGRP异常者治疗后水平较治疗前显著降低(P<0.05，P<0.001)。见表4。

表4 治疗前后痛风患者ESR、CRP和肿瘤标志物水平比较

3 讨 论

痛风是一种慢性炎性疾病，是由长期无症状高尿酸血症引起的单钠尿酸盐晶体在关节及其周围组织中的沉积的一组疾病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄下降有关。本研究结果提示，无恶性肿瘤的男性痛风患者出现肿瘤标志物异常的现象在临床中较为常见，而在各项肿瘤标志物异常中以CA72-4最为常见，其次是proGRP、NSE、CEA、PSA和CA199。

痛风的炎性反应是由免疫系统的激活与巨噬细胞和中性粒细胞的聚集及激活所介导；在晶体吞噬过程中，巨噬细胞激活炎症小体，随后释放一系列促炎性细胞因子，进而导致机体高水平的炎性反应〔5〕。前期多项研究表明，风湿性疾病患者肿瘤标志物异常与其疾病的炎性反应有关〔6，7〕。本研究中两组患者CRP水平无显著差异，这可能是因为：本研究纳入的多例痛风患者均是出现痛风的急性发作后就医时进行的ESR和CRP检测，在痛风急性发作期间，CRP可在数小时内迅速上升，2～3 d达高峰，在进行血液检测的时候CRP的水平已经达高峰。ESR的变化不如CRP敏感，仍在缓慢上升阶段，两组之间ESR水平的差异可能提示肿瘤标志物异常痛风患者的基础ESR较肿瘤标志物正常组的水平高，提示尿酸盐沉积导致的长期慢性炎性反应可能是痛风患者肿瘤标志物异常的影响因素。

研究显示，年龄是人体出现慢性肾功能损害的独立危险因素〔8〕。而且，痛风患者长期的尿酸代谢异常将导致肾功能受损。因此，年龄和病程对痛风患者肿瘤标志物水平的影响可能与其肾功能的受损有关。研究显示，在风湿性疾病患者中，血肿瘤标志物的异常可能与炎性反应有关〔6，7〕。ESR是机体炎性反应严重程度的评估指标之一，肿瘤标志物可在相关炎性细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞)表面产生，痛风患者体内炎性反应可导致炎性因子分泌增加，大量的炎性因子可致机体释放相关的肿瘤标志物增加，进而最终导致体内血肿瘤标志物水平异常〔6〕。且经治疗后，痛风患者肿瘤标志物水平可随着机体炎性反应的控制、炎性因子分泌减少及疾病活动度下降而逐渐下降。痛风患者体内长期高尿酸状态是导致机体肾脏功能损害的重要因素。高尿酸血症可激活肾素-血管紧张素系统，并导致血管内皮损害、血管平滑肌增生及间质炎症浸润等，最终致使肾脏功能受损〔9〕；尿酸还可在肾脏各部位形成晶体沉积，进一步加重肾脏损害；另外，非甾体抗炎药的使用也是肾脏功能受损的原因之一〔10〕。Cys-C是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，仅通过肾小球滤过，是早期诊断肾损伤的敏感标志物〔11，12〕。本研究提示，肾功能指标(BUN、Cr和Cys-C水平)是痛风患者伴发肿瘤标志物异常的危险因素。一些肿瘤标志物(如CA199和CEA等)通过肾脏进行排泄，痛风患者的肾脏功能受损时，其肌酐清除率下降可使血液中肿瘤标志物排泄出现异常〔13〕。最终致使血中肿瘤标志物水平出现异常。

综上，男性痛风患者伴发肿瘤标志物异常不一定代表恶性肿瘤存在，无恶性肿瘤存在的男性痛风患者伴发肿瘤标志物异常的比例为62.60%。较高的疾病活动度和肾功能异常是男性痛风患者伴发肿瘤标志物异常的危险因素，且肿瘤标志物的异常可随着疾病活动度的下降而逐渐下降。因此，临床中男性痛风患者出现肿瘤标志物异常时应综合考虑多方因素，进一步评估患者病情，定期随访，明确原因。