血清皮质醇对老年脑小血管病患者认知功能损害的影响

黄刚 王倩 杨寻 吕大娇 曹高凯 郭培丽

(漯河市中心医院神经内科，河南 漯河 462000)

脑小血管病(CSVD)是一种慢性进展性脑血管疾病，常累及小动脉、小静脉和毛细血管等管径较小的血管。随着我国社会老年化的快速进展，CSVD在老年人群的发病率逐渐增加，已逐渐成为常见的脑血管疾病，给家庭和社会造成了严重负担。此外，CSVD患者后续发生脑卒中和痴呆的风险较普通人群显著增加〔1〕。皮质醇是肾上腺皮质所分泌的一种固醇类激素，其分泌水平在早晨达到高峰，在夜间达到低谷，受到下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴所调控。皮质醇是人体应激反应中最为重要的内分泌激素。现有研究〔2〕已表明，皮质醇能够穿透血脑屏障进入脑组织，且长期高皮质醇状态对机体脑组织功能和状态均有不利影响。还有研究〔3〕认为，皮质醇能够对神经元具有毒性作用，能够导致海马萎缩，诱发认知功能障碍和痴呆。目前有关皮质醇水平与老年CSVD患者认知功能损害间关系尚不明确。本研究旨在探讨血清皮质醇水平与其认知功能间的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年12月至2021年12月漯河市中心医院明确诊断并规律随访的148例老年CSVD患者，男79例，女69例，年龄60～84岁，平均70.29岁。排除标准：(1)合并痴呆；(2)非CSVD的其他颅内病变，如颅内肿瘤、脑出血、蛛网膜下腔出血等；(3)合并严重听力或视力障碍；(4)存在头颅磁共振成像(MRI)检查禁忌证，无相应MRI结果；(5)服用外源性激素，如合并结缔组织病服用激素治疗；(6)合并严重的颅内动脉粥样硬化(狭窄程度>50%)；(7)合并焦虑、抑郁等精神障碍。

1.2一般资料 收集患者一般临床资料和实验室检查结果，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、文化水平、合并疾病(高血压、糖尿病)、吸烟史和饮酒史。实验室检查资料包括糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和血清皮质醇等。

所有纳入患者在清晨6点至7点半空腹采集静脉血5 ml，离心后收集血清，使用化学发光微粒子免疫分析法检测血清皮质醇浓度。以所测患者皮质醇的中位数为分界，将患者分为低皮质醇组和高皮质醇组。

1.3影像学评估 所有纳入患者行头颅MRI扫描。使用专用头颅线圈，3.0 Tesla场强MRI，扫描的序列包括T1、T2、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)及3D 颅脑磁共振血管造影(时间飞逝法，3D TOF MRA)。

由专业放射科医师通过Fazekas分级标准对CSVD患者脑白质病变严重程度进行评估。Fazekas分级〔4〕分别评估脑室旁和深部白质高信号的严重程度，每部分0～3分，总计6分。一般认为Fazekas分级总分0分、1～2分、3～4分及5～6分分别表示无、轻度、中度和重度皮质高信号。此外，还评估腔梗灶、血管旁间隙增宽及微出血灶是否存在。本研究中CSVD负担程度定义为Fazekas分级>2分(计1分)、腔梗灶(计1分)、血管旁间隙增宽(计1分)及微出血灶(计1分)的总和。

1.4认知功能评估 使用蒙特利尔评估量表(MoCA，中文版)评估患者认知功能。MoCA≥26分为认知功能障碍，MoCA 21～25分表明被测试者存在认知功能障碍，而MoCA<21分提示痴呆〔5〕。

1.5统计学分析 采用SPSS25.0软件行χ2检验t检验、非参数Mann-WhitneyU检验、单因素和多因素线性回归分析、Pearson相关性分析及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组一般特征、实验室检查和影像学检查比较 同低皮质醇组相比，高皮质醇组高血压、Fazekas分级为重度比例更高(均P<0.05)。高皮质醇组腔梗灶、血管旁间隙增宽及CSVD负担均显著高于低皮质醇组(均P<0.001)。低皮质醇组MoCA评分显著高于高皮质醇组(P<0.001)。见表1。

表1 两组一般特征、实验室检查和影像学检查结果比较

2.2影响CSVD负担的因素 在控制患者年龄、性别、BMI、教育背景、高血压、糖尿病、吸烟史和饮酒史因素后，Fazekas分级〔OR(95%CI)：1.54(1.03～2.03)，P<0.001〕、腔梗灶〔OR(95%CI)：1.11(1.01～2.99)，P=0.04〕、血管旁间隙增宽〔OR(95%CI)：1.43(1.22～1.97)，P<0.001〕和微出血灶〔OR(95%CI)：1.20(1.11～1.32)，P<0.01〕均是CSVD负担的影响因素。

2.3血清皮质醇与CSVD负担的相关性 血清皮质醇与Fazekas分级、CVSD负担显著正相关(r=0.40、0.38，P<0.01、<0.001)。

2.4影响MoCA的单因素分析 线性回归结果表明，患者年龄越大、受教育水平越低、CSVD负担越重及血清皮质醇浓度越高，其MoCA得分越低。见表2。

表2 影响MoCA的单因素分析结果

2.5影响MoCA的多因素分析 经多因素线性回归分析后，MoCA仍与患者年龄、教育水平、CSVD负担和血清皮质醇水平有关〔β(95%CI):-0.05(-0.10～-0.011)、1.44(1.05～2.11)、-0.49(-0.84～-0.21)、-0.15(-0.43～-0.06)，P=0.02、0.009、0.005、0.001〕。

3 讨 论

本研究发现，高皮质醇组高血压比例、Fazekas分级、腔梗灶、血管旁间隙增宽及CSVD负担均显著升高，与既往Cox等〔6〕及Pires 等〔7〕结果类似。皮质醇导致脑白质病变的具体分子机制目前仍不十分明确。有学者〔8〕认为，皮质醇激素能够通过下调一氧化氮合成酶的表达，降低血管内皮一氧化氮含量，引起血管内皮功能障碍和血管收缩，继而脑血容量调控受损，组织血流灌注量下降。

本研究结果提示，皮质醇导致认知功能损害的潜在解剖学基础是增加患者小血管病变的严重程度。既往研究〔9〕表明，皮质高信号等特征是CSVD患者认知功能障碍的独立危险因素。越来越多研究〔10,11〕表明，高皮质醇血症患者其整体脑容量显著下降，且对海马和额前叶皮质等精神活动主要场所具有神经毒性。

单因素和多因素分析结果表明，在校正了潜在混杂因素后血清皮质醇仍与MoCA评分密切相关，说明高皮质醇血症是CSVD患者认知功能损害的可能影响因素之一。汪惠等〔12〕研究认为，围术期血清皮质醇水平与髋关节置换术后认知功能障碍密切相关；陆素洁等〔13〕研究发现，慢性失眠患者认知功能减退，可能与皮质醇通过降低脑源性神经营养因子和CD4+T细胞水平有关。Lara等〔14〕发现随着认知功能的下降，血清皮质醇水平逐步增高。de Souza-Talarico等〔15〕研究表明，急性应激状态下皮质醇升高甚至能够增加5年后认知功能减退的风险。

虽然本研究证实了血清皮质醇可能是认知功能损害的潜在危险因素，但其具体机制仍有待探讨。最新研究〔16〕表明，血脑屏障功能受损可能参与皮质醇介导的认知功能损害中。血脑屏障受损能够导致血清液体和有形细胞成分进入神经组织，并阻碍淋巴液回流，最终导致血管周围炎症、脱髓鞘和胶质增生等一系列病变。

本研究尚存在一些缺陷和不足。首先，本研究设计为小样本分析，故而选择偏倚等混杂因素可能影响本研究结果和结论。其次，虽然本研究证实血清皮质醇与认知障碍存在相关性，但无法证实其因果关系。最后，本研究为单中心分析，所得结论仍需进行多中心验证。

综上，血清皮质醇与老年CSVD负担显著正相关，是患者认知功能损害的潜在因素。