Ⅱ期结直肠癌手术患者脉管癌栓阳性与临床病理特征及预后的相关性

金华，胡婕，朱振亚

1.上海市浦东新区人民医院普外科，上海 201299；

2.上海市中医药大学附属市中医医院肛肠科，上海 200071

肿瘤细胞或其与白细胞、血小板共同聚集于黏膜下层的小血管与小淋巴管，称为脉管癌栓。近年随着癌症早期诊断与治疗技术的发展，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)患者生存期显著延长，但仍有超过30%以上患者术后短期复发并死亡[1]。肿瘤浸润层次、淋巴结转移与远处转移是决定CRC患者预后的重要因素[2]，但在临床实践中发现，相同临床分期的CRC肿瘤患者预后并不完全相同，表明可能存在分期指标之外的其他复发转移高危因素[3]。已有多项研究表明，脉管癌栓是恶性肿瘤复发转移的高危因素[4-5]，但专门探讨Ⅱ期CRC患者脉管癌栓的研究还较少见。而目前对于Ⅱ期CRC患者能否从术后放化疗中获益，尚无统一共识。基于此，本研究探讨Ⅱ期CRC患者脉管癌栓阳性与临床特征及预后的关系，以期为Ⅱ期CRC术后辅助治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2013年1月至2016年12月上海市浦东新区人民医院普外科收治的257例CRC癌患者的临床资料。纳入标准：(1)病理检查确诊原发性CRC；(2)按美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版[6]分期标准为Ⅱ期；(3)择期行CRC根治术。排除标准：(1)双原发或多原发癌；(2)非根治性切除，如切缘阳性等；(3)合并急慢性感染者；(4)合并免疫、血液系统疾病者；(5)合并严重器官功能障碍者；(6)有结直肠部位手术史者；(7)临床资料不完整或无法定期接受随访者；(8)因非CRC及其并发症造成死亡者。257例Ⅱ期CRC患者中男性135例，女性122例；年龄42~74岁，平均(58.83±11.72)岁；脉管癌栓阳性64例(阳性组)，阴性193例(阴性组)。本研究已获医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集记录患者性别、年龄、BMI等基本资料；记录病理结果，包括浸润深度、瘤体大小、分化程度、组织类型、淋巴转移等术前空腹血常规结果，获得中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计数，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte rate，NLR)以及淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte monocyte rate，LMR)；癌胚抗原(carcino—embryonic antigen，CEA)水平；糖类抗原199(carbohydrate Atigen 199，CA199)。

1.2.2 随访术后2年内每1个月通过门诊、电话等方式随访1次，2~5年每2个月随访1次。随访截止时间为2021年12月。无进展生存期(PFS)指手术日至随访发现疾病进展或未进展死亡的时间；无进展生存率指中位随访时间点无进展生存患者例数/总例数；总生存期(OS)指手术日至死亡或随访结束时间；总生存率指中位随访时间点生存患者例数/总例数。失访者作为删失数据处理。

1.3 统计学方法应用SPSS19.0软件进行数据统计分析。采用K-S检验判断计量资料的分布形态，符合正态分布采用均数±标准差(±s)进行描述，组间比较采用t检验；非正态分布采用中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Cox比例风险回归模型分析生存期影响因素。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床病理特征比较阳性组中年龄≥60岁、低分化、pT4期、发生神经侵犯、CEA≥5 ng/mL、CA199≥40 IU/L、NLR≥3.01、LMR≥2.96患者的比例明显高于阴性组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床病理特征比较[例(%)]Table 1 Comparison of clinicopathological features between the two groups[n(%)]

2.2 两组患者的肿瘤标志物和炎症细胞水平比较阳性组患者的CEA、CA199、NLR水平明显高于阴性组，LMR水平明显低于阴性组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的肿瘤标志物和炎症细胞水平比较[M(P25，P75)]Table 2 Comparison of tumor markers and inflammatory cells levelsbetween the two groups[M(P25,P75)]

2.3 两组患者的预后比较阳性组患者的中位随访时间为61个月，失访2例；阴性组中位随访时间为63个月，失访6例。使用Kaplan—Meier法进行生存分析，结果显示脉管癌栓阳性、阴性患者5年无进展生存率分别为78.13%、89.12%%，5年总生存率分别为84.38%，95.85%，两组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见图1、图2。

图1 两组患者的无进展生存时间分析Figure1 Analysisof progression-freesurvival between thetwo groups

图2 两组患者的总生存时间分析Figure2 Overall survival analysisof the two groups

2.4 影响Ⅱ期CRC患者预后的因素采用Cox单因素分析模型分析显示，肿瘤大小、分化程度、CA199、LMR、神经侵犯、脉管癌栓是影响Ⅱ期CRC患者PFS的因素(P＜0.05)，分化程度、神经侵犯、脉管癌栓是影响患者OS的因素(P＜0.05)；经Cox多因素分析结果显示，神经侵犯、脉管癌栓是Ⅱ期CRC患者PFS、OS的独立影响因素(P＜0.05)，见表3、表4。

表3 结肠癌患者中位PFS的影响因素Table3 Influencing factors of median PFSin colon cancer patients

表4 结肠癌患者中位OS的影响因素Table 4 Influencing factors of median OSin colon cancer patients

3 讨论

目前，CRC是世界上死亡率最高恶性肿瘤之一。TNM分期是预测CRC患者预后的最重要因素之一。但由于肿瘤异质性以及诸多临床病理学因素难以充分纳入评价系统中，按照TNM分期选择治疗方案及预测预后仍存在较大局限性。随着对肿瘤预后因素研究的深入以及微转移概念的提出，关于脉管癌栓对恶性肿瘤预后影响的研究引起广泛重视[4-5]。

本研究结果显示，阳性组年龄≥60岁、低分化、pT4期、发生神经侵犯、肿瘤标志物及炎症指标升高比例高于阴性组。已有研究报道，脉管癌栓阳性与肠梗阻密切相关，主要是由于肠腔内高压可造成瘤体内高压、加上粪便通过肠梗阻部位时摩擦、挤压肿瘤而引起肿瘤细胞脱落[7]。因此推测老年患者自身肠道功能的退化可能增加诱发脉管癌栓的风险，具体原因还需进一步深入研究。Blakely等[8]研究报道，脉管癌栓与肿瘤浸润深度、分化程度及淋巴结转移显著相关，随着浸润深度的增加，分化程度的降低及淋巴结转移的增加，脉管癌栓阳性率增高。肿瘤分化程度差，则肿瘤更易发侵袭、深处浸润、周围浸润及远处转移[9]。Kim等[10]研究也报道，脉管癌栓阳性患者有较高的T分期及较低的分化程度。脉管癌栓与神经侵犯有关，推测可能是因为肠壁交感神经与肠道小脉管都进入肠壁内，分布于血管壁平滑肌和肠壁腺体部位，这种解剖结构导致两者存在明显相关性[11]。阳性组术前CEA、CA199、NLR高于阴性组，LMR指标低于阴性组。已有研究发现，CRC患者术前CEA异常增高是预后不佳的预测因素[12]。Furuke等[13]研究表明，术前CEA、CA199异常增高的CRC患者术后容易复发转移。脉管癌栓阳性的CRC患者CEA、CA199明显升高，表明其较易出现转移[14]。炎症指标与肿瘤间相互作用对肿瘤防治具有重大意义。以往研究已证明炎症反应与癌细胞的产生、增殖及促进转移有关[15]。肿瘤微环境还可诱导浸润的T淋巴细胞上的程序性死亡蛋白-1(PD-1)分子表达增多，与之对应，肿瘤细胞上的PD-1配体表达也增多，使PD-1通路处于持续激活状态，对T淋巴细胞功能产生抑制作用[16]。术前NLR升高以及LMR降低均提示肿瘤体积大、浸润深、转移风险较高[17]。

本研究结果显示，阳性组患者5年无进展生存率及总生存率均低于阴性患者，这与韦之见等[18]关于胃癌脉管癌栓的影响的报道一致。AJCC指南指出Ⅱ期CRC术后5年生存率为82.5%，而Ⅲ期患者仅为59.5%，两者差异是由淋巴结转移引起。淋巴结转移可反映肿瘤的生物学行为，代表肿瘤的恶性程度[19]。有研究认为，脉管癌栓是发生淋巴结转移的独立危险因素[5-6]。肠黏膜下存在较多小血管及淋巴管，随着肿瘤细胞不断浸润，可侵犯肠壁内或肠壁外的血管及淋巴管，进而导致淋巴结转移或远处转移。因此可将脉管癌栓视为检查手段难以判断的亚临床淋巴结微转移与血行微转移[20]。本研究多因素分析显示，脉管癌栓是Ⅱ期CRC预后的独立危险因素，与GRABOWSKI等[21]研究结论一致。由于目前手术方式及治疗技术还无法用与清扫淋巴结相同的手段完整清扫脉管癌栓。RYU等[22]研究指出，新辅助治疗虽然不能使脉管癌栓减少，但对于脉管癌栓的侵袭与转移有一定的抑制作用，可使脉管癌栓阳性患者获益。基于此，建议将脉管癌栓看作淋巴结转移前期，对于Ⅱ期CRC患者，一旦发现脉管癌栓阳性，则手术治疗后应行辅助治疗，以防止复发转移，延长生存时间。

综上，脉管癌栓阳性与Ⅱ期CRC手术患者神经侵犯等病理特征密切相关，是患者预后不佳的危险因素。由于本研究为回顾性研究，临床中脉管癌栓阳性患者较少，可能存在一定选择偏倚，希望以后有更大样本的随机对照研究进一步验证此结果。