抗痫煎剂治疗痰瘀互结型缺血性脑卒中后癫痫临床研究

王 珊，谭文澜，张永全，覃 辉，黄金媚，钟 君，张琼心，方 伟

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学附属瑞康医院空港院区，广西 崇左 532100）

缺血性脑卒中后癫痫（PSE）为一种临床常见的、较为典型的脑卒中并发症，具有反复性、发作性及病程缠绵的特点，不仅使患者精神、经济压力增加，还对患者卒中后的神经功能康复造成影响，严重者可危及生命。PSE根据发病时间可分为早发性癫痫（earlyonset seizures，ES）和迟发性癫痫（late-onset seizures，LS）两种。本研究将LS患者作为研究对象。

现今PSE治疗普遍以西药控制癫痫发作为主，但近年来一些研究表明抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）可导致各种维生素代谢吸收障碍，如维生素B12和叶酸，使血清Hcy水平上升。AEDs被认定是能够导致癫痫患者血脂水平升高的重要因素之一［1］，而血清Hcy和血脂水平的升高是促使动脉粥样硬化发生和血栓形成的重要原因，从而进一步损伤血管［2-4］，影响受损神经功能的康复或中风再发，甚则导致癫痫反复发作［5］。抗痫煎剂是广西中医药大学附属瑞康医院空港院区脑病科治疗癫痫的协定处方，近20年来应用于治疗原发性癫痫和症状性癫痫［6-7］，临床疗效确切。本研究采用卡马西平片联合抗痫煎剂治疗痰瘀互结型缺血性脑卒中后癫痫患者，取得较满意的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2019年10月至2020年10月广西中医药大学附属瑞康医院空港院区脑病科符合纳入标准的PSE患者92例，按随机数字表法分为治疗组46例和对照组46例。对照组中男24例，女22例；年龄41～72（56.04±8.99）岁；病程3～24（14.59±5.72）个月；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（12.5±3.5）分；癫痫发作次数（7.24±3.33）次/月；皮质受累为26例，皮质下受累为20例；部分性发作30例，全面性发作16例。治疗组中男23例，女23例；年龄43～73（54.74±8.48）岁；病程2～23（13.89±5.56）个月；NIHSS评分（12.9±3.8）分；癫痫发作次数（7.35±2.49）次/月；皮质受累为30例，皮质下受累为16例；部分性发作29例，全面性发作17例。两组在年龄、性别、病程、NIHSS评分、病灶及癫痫类型等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［8］和国际抗癫痫联盟1981年癫痫的发作分类［9］相关的诊断标准。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》［10］的中风病和痫病诊断标准，痰瘀互结证参照痫病风痰闭阻证兼有气血瘀滞的内容。主症：发作时突然昏仆，两目上视，牙关紧闭，口吐涎沫，四肢抽搐。次症：发作时有先兆（如胸闷或眩晕等），醒后仍有头晕和神倦。兼症：痫证屡发，头部刺痛有定处，面色黝黑或晦暗。舌质暗，舌有瘀点或苔腻；脉弦滑。

1.3 纳入标准①年龄40～80岁；②符合痰瘀互结证诊断标准的缺血性脑卒中患者；③发病时间在卒中后2周～2年；④入组前未曾服用其他中药、抗癫痫药或服用后效果不佳方可入组；⑤最近1个月内发作频率有3次及以上者；⑥签署知情同意书，自愿参加本研究。

1.4 排除标准①不能耐受卡马西平者，对本药成分过敏及过敏体质者；②处于妊娠期或哺乳期；③本身患有血液疾病、精神疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、肾和肝疾病者。

1.5 治疗方法两组患者均予脑卒中二级预防药物，如阿托伐他汀钙片（每片20 mg，由辉瑞制药有限公司提供，国药准字H20051408），每次20 mg，睡前1次，口服；硫酸氢氯吡格雷片（每片75 mg，由赛诺菲制药有限公司提供，国药准字J20180029），每次75 mg，每日1次，口服。此外，对照组予基础药物卡马西平片（每片0.1 g，由齐鲁制药有限公司提供，国药准字H37021328），每次0.1 g，每日3次，口服，根据病情进行调整。治疗组在对照组基础上加用抗痫煎剂，方药组成：石菖蒲10 g，三七10 g，天麻10 g，半夏10 g，钩藤10 g，地龙10 g。每日1剂，水煎至200 ml，早晚分服。疗程共3个月。

1.6 观察指标①QOLIE-31评价表［11］评分。包括10个方面的生活质量评价，评分越高表明生活质量越高。两组患者治疗前后分别进行评分。②异常脑电图（EEG）情况。两组所有患者均在治疗前、治疗后3个月各进行一次EEG检查（数字化EEG机，日本电光工业株式会社，EEG-1200C），参考《临床脑电图学》［12］的标准评定患者异常EEG情况。轻度：α节律不规则，无显著的睁眼抑制反应，出现高幅的β波，过度换气后产生高幅θ波。中度：α节律减缓或消失，中幅θ波占优势，过度换气后产生成组的高幅δ波，较多异常放电波。重度：α节律消失，以δ波为主，出现棘慢综合波，发生平坦活动或抑制活动。③血清Hcy、血脂水平。分别于治疗前后检测血清Hcy、血脂情况。全自动生化分析仪（BS2000）、Hcy试剂盒及血脂试剂盒均由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供。④中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则》［10］中医证候积分评分量表，症状分为无、轻、中、重，主症分别按0分、2分、3分、4分计分，次症及兼症分别按0分、1分、2分、3分计分。舌脉象分为是或否，分别按0分、1分计分。⑤不良反应发生情况。观察患者治疗期间是否出现头晕、头痛、胃肠不适等不良反应。

1.7 疗效评定标准①中医证候疗效标准。参照《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》［10］相关疗效标准。临床痊愈：临床症状和体征消失或基本消失，积分减少≥95%；显效：症状和体征较前明显改善，积分减少≥70%；有效：症状和体征均较前好转，积分减少≥30%；无效：症状和体征均未见明显改善，甚至病情加重，积分减少＜30%。总有效=有效+显效+临床痊愈。②癫痫发作控制疗效标准［13］。月发作频率改善率=（治疗前月均发作频率-治疗后月均发作频率）/治疗前月发作频率×100%。显效：月发作频率改善率＞75%；有效：月发作频率改善率50%～75%；效差：月发作频率改善率25%～49%；无效：月发作频率改善率＜25%；加重：发作频率增加。

1.8 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理。计量资料采用t检验，计数资料选用卡方检验，等级资料选用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组癫痫发作控制疗效比较见表1。治疗后，治疗组总有效率为89.1%，对照组为73.9%。治疗组在控制癫痫发作方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 两组癫痫发作控制疗效比较 （例）

2.2 两组治疗前后QOLIE-31评分比较见表2。两组治疗前QOLIE-31评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后QOLIE-31评分均较治疗前升高，但治疗组的升高更明显（P＜0.05），说明治疗组在改善患者生活质量方面优于对照组。

表2 两组治疗前后QOLIE-31评分比较 （分，±s）

表2 两组治疗前后QOLIE-31评分比较 （分，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别治疗组对照组n 46 46治疗前47.15±6.55 50.35±10.55治疗后64.89±9.40①②59.96±12.03①

2.3 两组治疗前后血清Hcy水平比较见表3。两组治疗前血清Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组血清Hcy水平低于对照组（P＜0.01）。

表3 两组治疗前后血清Hcy水平比较 （μmol/L，±s）

表3 两组治疗前后血清Hcy水平比较 （μmol/L，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别治疗组对照组n 46 46治疗前21.78±4.32 21.38±4.62治疗后18.84±3.43①②24.39±6.82

2.4 两组治疗前后血脂水平比较见表4。两组治疗前TG、TC、HDL-C及LDL-C水平进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，TG和TC两组组内比较，水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示TG、TC的降低与阿托伐他汀钙片有关，而与抗痫煎剂无关。治疗后HDL-C两组组内及组间进行比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），提示抗痫煎剂对HDL-C无影响。治疗后LDL-C两组组内进行比较，均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组组间比较，治疗组优于对照组（P＜0.01），提示阿托伐他汀钙片可降低LDL-C水平，但两组在采用同剂量阿托伐他汀钙片的前提下，治疗后治疗组LDL-C水平更低，提示抗痫煎剂具有降低LDL-C水平的作用。

表4 两组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

表4 两组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别治疗组对照组组 别治疗组对照组n 46 46 n 46 46 TG治疗前2.09±0.75 2.22±1.07 HDL-C治疗前1.47±0.45 1.43±0.52治疗后1.82±0.57①1.71±0.63①治疗后1.66±0.75 1.64±0.74 TC治疗前5.37±1.40 5.28±1.66 LDL-C治疗前2.90±0.92 3.23±1.31治疗后4.85±1.44①4.72±1.37①治疗后2.52±1.09①②3.75±1.23①

2.5 两组治疗前后异常EEG比较见表5。两组治疗前EEG比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组EEG情况比较，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后异常EEG比较 （例）

2.6 两组治疗前后中医证候积分比较见表6。两组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组中医证候积分均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 两组治疗前后中医证候积分比较 （分，±s）

表6 两组治疗前后中医证候积分比较 （分，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别治疗组对照组n 46 46治疗前33.69±8.11 33.83±8.36治疗后14.35±6.76①②17.39±7.84①

2.7 两组中医证候疗效比较见表7。治疗后，治疗组总有效率为89.1%，对照组为86.9%，两组疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。

表7 两组中医证候疗效比较 （例）

2.8 不良反应治疗组有4例轻微头晕，对照组有2例轻微头晕，均可耐受，未予特殊处理，症状好转，未影响治疗。

3 讨论

缺血性PSE是缺血性脑卒中的常见并发症，约2%～14%缺血性脑卒中患者会癫痫发作［14-15］。目前缺血性PSE的发病机制尚未完全被掌握，学者广泛认可星形胶质细胞异常增生［16］、离子通道障碍［17］、炎性细胞因子［18］、血脑屏障破坏［19-20］等学说。目前临床上治疗以AEDs控制癫痫为主，但研究显示其存在着肝肾毒性、不良反应大等缺点［21］。中医药治疗癫痫的历史源远流长，经验丰富，具有副作用少、安全性高、疗效确切等优点，因此日益受到重视。

缺血性PSE为中医“痫病”的范畴，明代张景岳提出“多由痰起，凡气有所逆，痰有所滞……壅闭经络，格塞心窍”，痰与本病有着密切的联系。清代周学海《读医随笔·证治类》提出“癫痫病，其伤在血……凝滞于血脉”，认为脑窍受损，气血瘀滞，导致经脉不畅，故而发作癫痫。中医普遍认为“痫病”的病因病机主要为阴阳失衡及脏腑功能失调，“风、火、痰、瘀”等邪气壅塞脑窍而发病，病理因素以痰瘀为主，被风、火引动，痰瘀阻滞经络，蒙蔽清窍而发病。因此，针对癫痫痰瘀互结病因病机特点，本研究采用协定处方抗痫煎剂治疗，方中石菖蒲化浊祛痰、醒神开窍为君药；三七活血化瘀，半夏燥湿化痰，共为臣药；天麻、钩藤平肝息风止痉为佐药；地龙息风通络为使药。该方具有豁痰开窍、活血通络、息风止痉的功效，这与癫痫的痰浊及瘀血致病机制相吻合。现代药理研究显示：石菖蒲、三七及钩藤三者具有镇静和抗惊厥效果［22］；天麻具有抗惊厥、脑保护和抗癫痫等作用［23］；半夏通过抑制谷氨酸兴奋功能最终达到抗癫痫目的［24］；地龙不仅能延长癫痫潜伏时间，而且能缩短其发作持续时间［25］。

缺血性PSE治疗首选卡马西平，但有研究显示，卡马西平治疗缺血性PSE可导致血清Hcy水平升高，机制可能是与通过诱导细胞色素P450改变吸收功能，降低血清叶酸浓度并影响其转运关系密切［26］。另有研究显示，癫痫发作与Hcy水平存在关系，存在着较高Hcy水平的癫痫患者会有更频繁的癫痫发作［27］。因血清Hcy为神经兴奋毒性氨基酸，作为人体甲硫氨酸代谢中重要的中间产物可刺激N-甲基-D-天门冬胺酸（NMDAR1），造成神经元损伤，最终导致神经元异常放电，不但可以促进癫痫发作，而且能够加重癫痫程度。

血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化的危险因素之一，可促进或加快动脉粥样硬化的病变进程［28］，使缺血性脑卒中的发病率升高，最终导致缺血性PSE发病率的升高。Fronzoni等［29］研究显示卡马西平在肝细胞色素P450微粒体内代谢，该酶可催化胆汁酸途径中的血脂代谢，而AEDs因竞争该酶干扰血TC代谢，故导致血TC水平升高。也有研究显示卡马西平可导致TC、TG及HDL-C水平升高［30］。

本研究通过观察治疗前后缺血性PSE患者的血清Hcy、血脂水平的变化，明确抗痫煎剂对血清Hcy、血脂水平的影响。由表3、表4可得知，经3个月治疗后，治疗组的血清Hcy、LDL-C水平均较对照组降低（P＜0.05），而TG、TC、HDL-C水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示抗痫煎剂可降低患者血清Hcy、LDL-C水平。总之，抗痫煎剂能有效减少癫痫的发作频率，改善中医证候，提高缺血性脑卒中后癫痫患者生活质量，其机制可能与降低血清Hcy、LDL-C水平有关。