信迪利单抗联合吉西他滨化疗对肺鳞癌患者近期疗效、血清肿瘤标记物及VEGF水平的影响

叶忠桂

肺癌作为临床常见恶性肿瘤疾病，其发病率与死亡率均排在恶性肿瘤首位，其中肺鳞癌发病率在肺癌中占比较高，可达30%，患者多伴随发热、咳嗽、胸痛等症状，病情进一步发展，可能导致患者出现咯血症状[1]。由于疾病早期症状不明显，多数患者确诊时，病情已发展至中晚期阶段，对患者生命安全造成极大威胁。吉西他滨为临床治疗恶性肿瘤常用化疗药物，可有效抑制肿瘤细胞增殖，控制病情发展，但单一用药难以达到理想治疗效果[2]。信迪利单抗能够作用于细胞程序性死亡受体-1（PD-1），促进T 细胞免疫反应恢复，对细胞程序性死亡受体-配体1（PD-L1）与PD-1的结合过程起到阻断作用，进而杀灭肿瘤细胞[3-4]。基于此，本研究通过对84 例患者进行分析，旨在探讨信迪利单抗联合吉西他滨化疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年6 月-2021 年12 月龙岩市第二医院收治的84 例肺鳞癌患者。纳入标准：（1）经影像学、病理学等检查确诊；（2）生命体征平稳；（3）生存时间预计在3 个月及以上。排除标准：（1）合并精神性疾病、认知功能异常；（2）合并其他类型恶性肿瘤；（3）合并心、肝、肾等重要器官功能障碍；（4）合并血液系统功能异常；（5）对研究用药严重过敏。采用随机摸球法将患者分成观察组（42 例）与对照组（42 例）。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准，患者知情同意。

1.2 方法 对照组采用吉西他滨和顺铂化疗，第1 天和第8 天静脉滴注1 000 mg/m2吉西他滨（生产厂家：山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20123341，规格：0.2 g）；第1 天和第2 天静脉滴注75 mg/m2顺铂（生产厂家：云南生物谷药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20043888，规格：6 mL∶30 mg）加入0.9%氯化钠注射液500 mL；21 d 为1 个治疗周期，治疗3 个周期。观察组采用信迪利单抗联合吉西他滨化疗，吉西他滨化疗方式与对照组一致，静脉输注200 mg信迪利单抗[生产厂家：信达生物制药（苏州）有限公司，批准文号：国药准字S20180016，规格：100 mg∶10 mL]，每3 周输注1 次，治疗9 周。

1.3 观察指标及判定标准（1）治疗后1 个月评估近期疗效：病灶完全消失且可维持4 周以上为完全缓解（CR），病灶缩小30%及以上且可维持4 周以上为部分缓解（PR），病灶缩小不足30%或扩大低于20%，维持4 周以上为稳定（SD），不满足上述条件或出现新病灶为进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）血清肿瘤标记物：治疗前后在空腹状态下，抽取患者静脉血3 mL，离心速度为3 000 r/min，时间为10 min，半径为10 cm，对癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）及鳞状细胞癌相关性抗原（SCC）水平进行测定，检测方式为化学发光微粒子免疫分析法。（3）血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平：治疗前后在空腹状态下，抽取患者静脉血2 mL，离心速度为3 000 r/min，半径为15 cm，时间为10 min，对VEGF 水平进行测定，检测方式为酶联免疫吸附法。（4）不良反应发生情况：观察两组不良反应（腹泻、恶心呕吐、皮疹、骨髓抑制、脱发等）发生情况。（5）生活质量：治疗前后采用肺癌生活质量专用问卷（QOL-LC13）评分评价，共13 个条目，每个条目1～4 分，总分13～52 分，得分越高说明生活质量越差。

1.4 统计学处理 录入SPSS 25.0 统计学软件，计数资料（近期疗效、不良反应发生率）以率（%）描述，行χ2检验；计量资料（血清肿瘤标记物、VEGF 水平、生活质量）以（）描述，组间比较行独立样本t 检验，组内比较行配对t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男24 例，女18 例；年龄36～73 岁，平均（54.73±5.33）岁；病程1～4 年，平均（1.82±0.57）年；肿瘤分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期17 例。对照组男26 例，女16 例；年龄36～71 岁，平均（54.49±5.37）岁；病 程1～3 年，平均（1.76±0.52）年；肿瘤分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期18 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 观察组ORR 为71.43%，高于对照组的47.62%（χ2=4.941，P＜0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.3 两组血清肿瘤标记物比较 治疗前两组CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平均较治疗前更低，与对照组比较，观察组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标记物比较（）

表2 两组血清肿瘤标记物比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组VEGF 水平比较 治疗前两组VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组均较治疗前低，与对照组比较，观察组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组VEGF水平比较[pg/mL，（）]

表3 两组VEGF水平比较[pg/mL，（）]

2.5 两组不良反应发生情况比较 在不良反应发生率上，对照组（42.86%）与观察组（38.10%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.198，P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

2.6 两组生活质量评分比较 两组治疗前QOLLC13 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组QOL-LC13 评分均较治疗前低，与对照组比较，观察组更低（P＜0.05）。见表5。

表5 两组生活质量评分比较[分，（）]

表5 两组生活质量评分比较[分，（）]

3 讨论

肺癌在全球范围内具有较高的发病率，属于致死率较高的恶性肿瘤之一，可高达80%，其中，以肺鳞癌为常见肺癌类型之一，其发病与生活环境、吸烟等密切相关[5]。该病早期具有较强的隐匿性，病情发展相对较慢，因临床体征与症状表现不明显，极易被患者忽视，加之早期诊断方式缺乏特异性，多数患者难以在最佳时机得到诊治[6]。

肺鳞癌中后期阶段，手术治疗效果已非常有限，无法对病灶进行根治，加之在病情发展过程中，持续增长的病灶组织会对周围血管及正常组织造成一定压迫，严重影响患者呼吸系统，且中晚期肺鳞癌具有较高的转移风险，手术治疗预后较差，已经不适用于该时期患者，因而临床通常对患者实施化疗，以延长其生存时间[7-8]。肺鳞癌与肺腺癌等其他肺癌类型相比，其基因突变率相对较低，对靶向治疗药物的选择造成一定程度的限制，临床多通过输注吉西他滨、顺铂等药物，以达到控制恶性肿瘤增殖的目的[9-10]。吉西他滨是一种嘧啶核苷类似物，具有特异性、周期性等特点，可参与肿瘤细胞DNA合成阶段，阻断细胞增殖从G1 期过渡至S 期，对DNA 链的延长具有良好的抑制作用，促使其自我修复过程被打断，抑制合成RNA，进一步促进细胞凋亡[11-12]。该药物还可有效抑制核苷酸还原酶，促进增效作用的形成，能够对细胞内代谢物降解过程发挥抑制作用，由于吉西他滨半衰期相对较长，可提高患者肺内含量，增强治疗效果[13]。顺铂具有较高的抗癌活性，通过结合肿瘤细胞内DNA 碱基，对DNA 复制过程起到抑制效果，有效减少肿瘤细胞的有丝分裂，在与其他抗肿瘤药物联用时，能够避免出现交叉耐药状况。信迪利单抗可与PD-1 相结合，防止其与PD-L1 进行结合，充分解除机体免疫抑制效应，作为一种重组人源免疫球蛋白G4 单克隆抗体，可作用于内源性抗肿瘤T细胞，促使其功能被激活，有效监视并杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤免疫应答反应的产生[14-15]。本研究中，观察组与对照组比较，前者ORR 明显更高。究其原因，信迪利单抗可激活T 细胞，促进机体免疫功能的改善，有效避免肿瘤细胞免疫逃逸状况的发生，与吉西他滨联用可提高对肿瘤细胞的杀伤效果，从而提高临床疗效[16]。

CEA 具有广谱性，属于酸性糖蛋白，随着肺癌病情发展，其水平显著提高；CA125 具有较强的特异性，在肺鳞癌患者体内呈现异常表达；CYFRA21-1 属于上皮细胞中间丝蛋白家族，当肺鳞癌发生后，在机体内呈现出高度表达；SCC 与肿瘤转移、浸润、细胞外基质降解及细胞凋亡密切相关，其水平在肿瘤进展阶段明显提高[17]。本研究中，治疗后观察组与对照组比较，前者CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平明显更低。究其原因，吉西他滨作为脱氧胞苷类似物，可对肿瘤细胞进行特异性、周期性抵抗，在细胞复制过程中，代替核糖核苷酸还原酶抑制酶，发挥破坏作用，进而起到抗癌效果，其毒性相对较低，作用机制较为独特；联合信迪利单抗可通过对机体自身免疫监视系统进行充分激活，起到监视肿瘤细胞的作用，并将其杀灭，两种药物联用能够加强肿瘤细胞清除效果，抑制肿瘤增长，从而降低肿瘤标记物水平[18]。

肿瘤组织生长、增殖与血管新生密切相关，肿瘤血管具有较高的通透性，其生长速度较快，导致pH 值降低，出现缺氧状况，进而加强肿瘤细胞攻击性，促进其转移风险增加；同时，在酸性、缺氧环境中，免疫细胞作用受到抑制，导致病情加重，而VEGF 可对肿瘤血管形成进行调控，促进肿瘤血管新生，其水平在肺鳞癌患者体内显著提高[19-20]。本研究中，治疗后观察组与对照组比较，前者VEGF 水平明显更低。究其原因，两种药物联用能够发挥协同作用，对肿瘤细胞增殖与肿瘤增长发挥抑制效果，减少新生血管，从而降低VEGF 水平。本研究中，观察组与对照组比较，两组不良反应发生率差异不明显。究其原因，信迪利单抗具有较高的安全性，当与吉西他滨联用时，可防止加重药物对机体的毒副作用，从而避免引起更多不良反应。此外，治疗后观察组与对照组相比，前者有着更低的QOLLC13 评分。究其原因，信迪利单抗联合吉西他滨化疗能够促进患者近期疗效的提高，改善患者机体功能，促进症状的缓解，而且不会增加不良反应，使患者机体免疫力能够得到一定程度的提高，最终促进生活质量的提高。

综上所述，肺鳞癌患者采用信迪利单抗联合吉西他滨化疗，能够促进近期疗效的提高，对机体肿瘤标记物、VEGF 水平的改善具有重要作用，可提高生活质量，安全性较高，值得推广。但本研究选取样本量较少，研究时间较短，可能对结果的准确性造成影响，在之后将采用大样本、多中心、随机双盲试验进行进一步研究。